Vysoké dávky simvastatinu pro aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (HDS-SAH)

Název: High-Dose Simvastatin for Aneuryzmal Subarachnoid Hemorrhage (HDS-SAH): Multicentrická randomizovaná kontrolovaná dvojitě zaslepená klinická studie.

Abstraktní

Východiska: Experimentální důkazy ukázaly přínos simvastatinu v léčbě subarachnoidálního krvácení. Simvastatin je také účinná látka pro snížení lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Nejsou však k dispozici žádné klinické údaje pro porovnání účinnosti různých dávkovacích režimů (konkrétně zda je režim s vysokými dávkami účinnější než režim s normálními dávkami) nebo pro provádění souvisejících analýz nákladové efektivity, přestože biochemické účinky a související neuroprotektivní Předpokládá se, že mechanismy souvisejí s dávkou. Tato mezera v našich znalostech o tom, jak používat statiny a interpretovat výsledky studie, je velmi důležitá a motivovala výzkumníky k provedení této studie.

Cíl: Předpokládali jsme, že osmdesát miligramů simvastatinu denně (vysoká dávka) po dobu tří týdnů zahájených do 96 hodin po iktu sníží výskyt opožděných ischemických deficitů po subarachnoidálním krvácení ve srovnání se 40 mg simvastatinu denně (normální dávka), což povede ke zlepšení v klinických výsledcích a tím i nákladové efektivnosti.

Metody: Design studie je randomizovaná kontrolovaná dvojitě zaslepená klinická studie (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01077206). Dvě stě čtyřicet pacientů s aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením (přítomnost do 96 hodin po iktusu) ze šesti neurochirurgických center se přijímá během tří let. Primárním výsledným měřítkem je přítomnost odložených ischemických deficitů (DID). Sekundární výsledky měření zahrnují Modified Rankin Disability Score (mRS) po třech měsících (příznivé, pokud je 0-2) a analýzu nákladové efektivity z hlediska celkových přímých nákladů na pacienta a přírůstkového poměru nákladů a efektivity (ICER).

Očekávaný výsledek: Toto bude první studie, která objasní, zda je vysoká dávka simvastatinu lepší než normální dávka simvastatinu u pacientů s akutním aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením z hlediska neurologických výsledků a nákladové efektivity.

Obecná informace

Název protokolu: Vysoká dávka simvastatinu pro aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01077206 (úplný protokol dostupný online) Jiné ID studie: GW005 Název a adresa financující agentury: Health and Health Service Research Fund (Referenční číslo: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China Study protocol potvrzeno grantovým orgánem: 15. září 2009 Etické schválení protokolu studie: Společná etická komise klinického výzkumu CUHK-NTEC, Hong Kong SAR, Čína

Vyšetřovatelé studie:

Řídící výbor: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Výbor pro monitorování bezpečnosti a dat: Poon WS, Zee B Biostatistika: Zee B

Vyšetřovatelé stránek:

Chirurgické oddělení, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Čína: Zhu XL, Wong GK; Neurochirurgická klinika, 8. přidružená nemocnice Guangxi Medical University, Guangxi, Čína: M Liang; Neurochirurgické oddělení, Lidová nemocnice provincie Sichuan, Sichuan, Čína: HB Tan; Neurochirurgické oddělení, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Čína: MW Lee, CK Wong; Neurochirurgické oddělení, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Čína: TK Chan, YC Po; Neurochirurgické oddělení, nemocnice Kwong Wah, Hong Kong Čína: PY Woo, KY Chan

Odůvodnění a základní informace

Přestože aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (SAH) tvoří pouze 3–5 % cévních mozkových příhod, jeho hluboké důsledky a jedinečné okno intervence odůvodňují jeho klasifikaci jako samostatné entity. Časná okluze aneuryzmatu, odborná endovaskulární neurochirurgie a mikrochirurgie, použití perorálního nimodipinu a neurointenzivní péče jsou nyní standardy péče.1-3 Přesto je aneuryzmatické subarachnoidální krvácení u poloviny všech pacientů stále spojeno s mortalitou po jednom měsíci a druhá polovina je ponechána s invaliditou.

Experimentální důkazy naznačují přínos simvastatinu v léčbě subarachnoidálního krvácení.4-15 Simvastatin je také účinný při snižování LDL s prokázaným bezpečnostním profilem. Tři randomizované placebem kontrolované pilotní studie podpořily použití statinů (dvě s 80 mg simvastatinu a jedna s 40 mg pravastatinu) k léčbě aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení.17-19 Systémový přehled naznačil, že simvastatin může také snížit opožděnou mozkovou ischémii po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení20 a další metaanalýza doporučila rutinní použití statinů v péči o pacienty s aneuryzmatickým SAH.21 A konečně existuje multicentrické placebo - kontrolovaná studie fáze III hodnotící klinické přínosy léčby 40 mg simvastatinu denně [http://www.stashtrial.com/home.html].

Nejsou však k dispozici žádné klinické údaje pro porovnání účinnosti různých dávkovacích režimů (konkrétně zda je režim s vysokými dávkami účinnější než režim s normálními dávkami) nebo pro provádění souvisejících analýz nákladové efektivity, přestože biochemické účinky a související neuroprotektivní Předpokládá se, že mechanismy souvisejí s dávkou. Tato mezera v našich znalostech o tom, jak používat statiny a interpretovat výsledky studie, je velmi důležitá a motivovala výzkumníky k provedení této studie.

Cíl a cíl studie

Cílem studie je zjistit, zda je vysoká dávka simvastatinu u aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení lepší než normální dávka z hlediska klinických výsledků a nákladové efektivity. Předpokládali jsme, že osmdesát miligramů simvastatinu denně (vysoká dávka) po dobu tří týdnů zahájených do 96 hodin po iktu sníží výskyt opožděných ischemických deficitů po subarachnoidálním krvácení ve srovnání se 40 mg simvastatinu denně (normální dávka), což povede ke zlepšení klinického stavu výsledky a tím i nákladovou efektivitu.

Studovat design

Design studie je multicentrická randomizovaná kontrolovaná dvojitě zaslepená (účastníci a hodnotitelé výsledků) klinická studie.

Metodologie

Předměty

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18-70 let, u kterých má přijímající neurochirurg vysoký index podezření na spontánní aneuryzmatické subarachnoidální krvácení s přesvědčivými nálezy na CT.
2. Jakýkoli klinický stupeň, za předpokladu, že existuje rozumná vyhlídka na přežití.
3. Prodleva od okamžiku přítomného iktu do randomizace a zahájení zkušební léčby nepřesáhne 96 hodin.

Kritéria vyloučení:

1. Nezachránitelní pacienti: pacienti s fixními a rozšířenými zorničkami po resuscitaci a/nebo devastujícím skenováním, které předchází definitivní terapii.
2. Předchozí léčba statiny.
3. Aktuální průběh léků typu warfarin.
4. Těhotenství.
5. Známé poškození ledvin nebo jater.
6. Podezřelý nebo známý další chorobný proces, který ohrožuje očekávanou délku života (např. malignita).
7. Známé nebo silné podezření na zneužívání drog nebo alkoholismus, nebo pravděpodobnost, že bude možné tyto případy upravit během 3měsíčního sledování.
8. Současná léčba amiodaronem, verapamilem nebo silnými inhibitory CYP3A4.

Výsledná opatření a následná opatření:

Primární měřítka výsledku:

1. Přítomnost opožděných ischemických deficitů (DID): pokles o dva nebo více bodů na modifikované Glasgow Coma Scale, nový fokální neurologický deficit trvající déle než 2 hodiny, nový mozkový infarkt nebo perfuzní CT důkaz mozkové ischemie nesouvisející s operací/embolizací, opětovné krvácení , hydrocefalus, infekce, elektrolytová nebo metabolická porucha.

   Sekundární výsledná opatření:

2. Modifikované Rankinovo skóre invalidity (mRS) po třech měsících (příznivé, pokud je 0-2).
3. Nákladově efektivní analýza z hlediska celkových přímých nákladů na pacienta a přírůstkového poměru nákladové efektivity (ICER) ve skupině s vysokou dávkou oproti skupině s normální dávkou, tj. rozdíl v nákladech na pacienta dělený rozdílem v procentech (a ) příznivé výsledky a (b) opožděná cerebrální ischemie. Analýzy citlivosti pro ICER budou provedeny pomocí procenta příznivých výsledků a opožděné mozkové ischémie.

Popis studie

Etický souhlas byl získán od příslušných institucionálních kontrolních rad. Studie dodržuje mezinárodní standardy kvality uvedené v pokynech pro správnou klinickou praxi. Po informovaném souhlasu pacientů nebo jejich nejbližších jsou subjekty randomizovány k podávání 80 mg simvastatinu (dvě tablety po 40 mg) nebo 40 mg simvastatinu (jedna tableta po 40 mg a jedna tableta s placebem) denně po dobu 21 dnů perorálně nebo prostřednictvím nazogastrická sonda.

Randomizace Jakmile jsou splněna kritéria způsobilosti, provede se randomizace permutovaných bloků pomocí počítačového systému s alokačním seznamem v náhodném pořadí generovaným statistikem, který není ve spojení s projektovým týmem, aby byla chráněna zaslepenost a integrita studie. Přiřazení studovaného léčiva jsou skryta v zapečetěných obálkách. Tyto obálky otevírají pouze zkoušející na místě studie, kteří se nepodílejí na klinickém řízení přijatých pacientů. Alokační poměr je 1:1. Jak klinický tým (lékařský a ošetřovatelský), tak pacienti jsou zaslepeni, pokud jde o přidělení studovaného léku.

Velikost vzorku Za předpokladu, že skupina s vysokou dávkou má 35% riziko opožděné mozkové ischemie s 20% absolutním snížením opožděné mozkové ischemie ve srovnání se standardní dávkou s 55% opožděnou cerebrální ischémií, bude zapotřebí celkem 212 pacientů (80% výkon a 2-stranné alfa=0,05). Za předpokladu 10% ztráty na sledování však bude potřeba získat 236 pacientů. Studie byla navržena s očekáváním 30 pacientů, kteří budou přijati do každého ze čtyř center ročně22-23; očekává se tedy, že během období 24 měsíců bude přijato celkem 240 pacientů. Z důvodu zpoždění zahájení náboru pacientů v některých centrech byla pro nábor pacientů zahájena dvě další centra (celkem šest).

Zkušební stav

Nábor pacientů bude dokončen v březnu 2013 a poslední přijatý pacient bude mít konečné hodnocení výsledků v červnu 2013. Archivace dat, analýzy dat a šíření výsledků studií proběhne začátkem roku 2014.

Bezpečnostní aspekty

Morbidity související s léky včetně rhabdomyolýzy a hepatitidy byly vzácné. Ve dvou uvedených pilotních studiích pouze jeden pacient odstoupil kvůli zvýšeným enzymům jaterního parenchymu, které se změnily po vysazení medikace. Plazmatická kreatininfosfokináza (CPK), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) jsou monitorovány na časné známky hepatitidy nebo myozitidy každých 7 dní nebo při klinickém podezření. Podávání studovaného léku se ukončí, pokud je ALT/AST více než trojnásobek normální hladiny > 180 U/l nebo CPK > 1 000 U/l. Týdně se také monitoruje hladina cholesterolu.

Následovat

Kromě výše uvedených laboratorních testů jsou pacienti denně sledováni klinickým týmem pro případné nežádoucí příhody při akutním příjmu a první tři týdny v případě propuštění každý týden. Je uspořádána tříměsíční klinická návštěva pro posouzení výsledku a možné nežádoucí účinky. Zařazeným pacientům je k dispozici kontaktní číslo pro dotazy a hlášení podezření na nežádoucí účinky.

Správa dat a statistická analýza

Data jsou shromažďována na ručně psaných formulářích a archivována v heslem chráněné elektronické databázi.

Naším cílem je provést analýzu záměru léčby pomocí oboustranné pravděpodobnosti, přičemž P<0,05 je považováno za statisticky významné. Poměry s (a) DCI a (b) příznivými výsledky budou porovnány se statistikou chí-kvadrát. Bude provedena analýza citlivosti pro ICER s cílem nalézt limity podílů skupin s (a) DCI a (b) příznivými výsledky, které vykazují prahové hodnoty.

Plánované explorativní analýzy DCI a příznivé výsledky budou zahrnovat vícerozměrnou logistickou regresi s použitím prezentačního stupně SAH, věku a přítomnosti nebo nepřítomnosti bezprostředních postprocedurálních neurologických deficitů jako klíčových kovariát. Plánují se další průzkumné analýzy s podobnými vícerozměrnými logistickými regresemi s dodatečnými postrandomizačními proměnnými vývoje hydrocefalu, načasování léčby hydrocefalu a načasování léčby aneuryzmatu.

Zajištění kvality

Studie je v souladu se směrnicí Správné klinické praxe. Data jsou spravována v zabezpečeném počítačovém systému specializovanými výzkumnými asistenty pod dohledem hlavního řešitele. V případě pochybností nebo nejasností v datových formulářích jsou kontaktováni vyšetřovatelé lokality. Výbor pro monitorování bezpečnosti a dat vede profesor Wai Sang Poon, profesor chirurgie, Čínská univerzita v Hong Kongu. Komise je zodpovědná za problémy vyplývající z léků používaných ve studii, za interpretaci neočekávaných závažných nežádoucích příhod, za přezkoumání postupu studie a za předložení souvisejících doporučení řídícímu výboru studie.

Očekávaný výsledek studie

Toto bude první studie, která objasní, zda je vysoká dávka simvastatinu účinnější než normální dávka simvastatinu u pacientů s akutním aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením, pokud jde o neurologické výsledky a nákladovou efektivitu. Tato mezera v našich znalostech o tom, jak používat statiny a interpretovat výsledky studií, je velmi důležitá.

Délka studia

Původně zamýšlené 24měsíční období náboru pacientů bylo prodlouženo na 30 měsíců, přičemž k dokončení sledování pacienta a archivaci dat je zapotřebí dalších 6 měsíců. Celková doba studia tak bude 36 měsíců.

Projektový management

Řídící výbor studie je veden hlavními řešiteli. Komise je zodpovědná za návrh studie, realizaci studie, aplikace etických a zdravotnických úřadů, změny protokolu, případnou interpretaci dat a šíření výsledků.

Na statistický návrh a randomizaci dohlíží profesor Benny Zee, divize biostatistiky, škola veřejného zdraví a primární péče Jockey Club, Čínská univerzita v Hong Kongu.

Vyšetřovatelé studie na místě jsou odpovědní za nábor pacientů, hlášení nežádoucích příhod a dokončení sběru dat.

Etika

Protokol studie byl schválen Společnou etickou komisí klinického výzkumu CUHK-NTEC, Hong Kong SAR, Čína. Etický souhlas byl získán od institucionálních revizních komisí šesti neurochirurgických center. Písemný informovaný souhlas byl získán od způsobilých pacientů nebo nejbližších příbuzných pro nábor do studie.

Reference

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Časové trendy ve výsledku subarachnoidálního krvácení: Populační studie a systémový přehled. Neurologie. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneuryzmatické subarachnoidální krvácení. Chirurgická praxe. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultračasná (do 24 hodin) léčba aneuryzmatu po subarachnoidálním krvácení. Světová neurochirurgie. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. Časný průtok krve mozkem a počítačová tomografie v predikci ischemie po ruptuře mozkového aneuryzmatu. J Neurosurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoidální krvácení: diagnostika, příčiny a léčba. Mozek. 2001; 124:249-278.
6. Zkouška STASH. SimvaSTatin u aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení – multicentrický randomizovaný kontrolovaný protokol klinické studie fáze III. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Regulace mevalonátové dráhy. Příroda. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Cévní účinky statinů při mrtvici. Mrtvice. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotektivní vlastnosti statinu při cerebrální ischemii a mrtvici. Mrtvice. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Biochemický základ inhibitorů hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy jako neuroprotektivních činidel při aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení. Léčiva. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatin znovu spojuje dysfunkční endoteliální syntázu oxidu dusnatého u experimentálního subarachnoidálního krvácení. PLoS ONE. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Ochrana proti mrtvici inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reduktázy zprostředkovaná endoteliální syntázou oxidu dusnatého. Proč Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatin zvyšuje endoteliální syntázu oxidu dusnatého a zmírňuje cerebrální vazospasmy způsobené subarachnoidálním krvácením. Mrtvice. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statin indukuje angiogenezi, neurogenezi a synaptogenezi po mrtvici. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Simvastatin zeslabení cerebrálního vazospasmu po subarachnoidálním krvácení u potkanů ​​prostřednictvím zvýšené fosforylace Akt a endoteliální syntázy oxidu dusnatého. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatin snižuje vazospasmus po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení: výsledky pilotní randomizované klinické studie. Mrtvice. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Účinky akutní léčby pravastatinem na cerebrální vazospasmus, autoregulaci a opožděné ischemické deficity po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení: randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze II. Mrtvice. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Účinky akutního pravstatinu na intenzitu záchranné terapie, délku hospitalizace a 6měsíční výsledek u pacientů po subarachnoidálním krvácení. Mrtvice. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie simvastatinu u aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení. Mrtvice. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, účastníci mezinárodní multidisciplinární konsensuální konference o řízení kritické péče o subarachnoidální krvácení. Neurocrit Care. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Zlepšují statiny výsledky a snižují výskyt vazospasmů po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení: metaanalýza. Mrtvice. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intravenózní síran hořečnatý ke zlepšení výsledku po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení. Journal of Neurosurgical Anesthesia. 2006; 18(2) 142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intravenózní síran hořečnatý pro aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (IMASH): Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III. Mrtvice. 2010; 41:921-926.