Sinvastatina em altas doses para hemorragia subaracnóidea aneurismática (HDS-SAH)

Título: Sinvastatina de alta dose para hemorragia subaracnóidea aneurismática (HDS-SAH): um ensaio clínico multicêntrico randomizado controlado duplo-cego.

Abstrato

Introdução: Evidências experimentais indicam o benefício da sinvastatina no tratamento da hemorragia subaracnóidea. A sinvastatina também é um agente potente para reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL). No entanto, não há dados clínicos disponíveis para comparar a eficácia de diferentes regimes de dosagem (especificamente, se um regime de alta dose é mais eficaz do que um regime de dosagem normal) ou realizar análises de custo-efetividade relacionadas, embora as ações bioquímicas e neuroprotetoras relacionadas Pensa-se que os mecanismos estejam relacionados com a dosagem. Essa lacuna em nosso conhecimento de como usar estatinas e interpretar os resultados dos estudos é muito importante e motivou os investigadores a conduzir este estudo.

Objetivo: Nossa hipótese é que oitenta miligramas de sinvastatina diariamente (dose alta) durante três semanas iniciadas dentro de 96 horas após o ictus reduzirão a incidência de déficits isquêmicos tardios após hemorragia subaracnóidea quando comparados a 40mg de sinvastatina diariamente (dose normal), levando a melhorias nos resultados clínicos e, portanto, custo-efetividade.

Métodos: O desenho do estudo é um ensaio clínico randomizado controlado duplo-cego (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01077206). Duzentos e quarenta pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática (apresentando-se dentro de 96 horas após o ictus) de seis centros neurocirúrgicos estão sendo recrutados ao longo de três anos. A medida de resultado primário é Presença de déficits isquêmicos tardios (DIDs). As medidas de resultados secundários incluem Pontuação de Incapacidade de Rankin Modificada (mRS) em três meses (favorável se 0-2) e Análise de Custo-Efetividade em termos de custo direto geral por paciente e taxa de custo-efetividade incremental (ICER).

Resultado esperado: Este será o primeiro estudo a esclarecer se a sinvastatina em alta dose é melhor do que a sinvastatina em dose normal para pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática aguda em termos de resultados neurológicos e custo-efetividade.

Informações gerais

Título do protocolo: Sinvastatina em alta dose para hemorragia subaracnóidea aneurismática (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01077206 (Protocolo completo disponível online) Outro Número de identificação do estudo: GW005 Nome e endereço da agência financiadora: Health and Health Service Research Fund (Número de referência: 07080401), Food and Health Bureau, Governo de Hong Kong, HKSAR, China Protocolo do estudo confirmado com o órgão financiador do subsídio: 15 de setembro de 2009 Aprovação ética do protocolo do estudo: Comitê Conjunto de Ética em Pesquisa Clínica CUHK-NTEC, RAE de Hong Kong, China

Investigadores do estudo:

Comitê Diretivo: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Comitê de segurança e monitoramento de dados: Poon WS, Zee B Bioestatística: Zee B

Investigadores do local:

Departamento de Cirurgia, Hospital Prince of Wales, Hong Kong, China: Zhu XL, Wong GK; Departamento de Neurocirurgia, 8º Hospital Afiliado da Universidade Médica de Guangxi, Guangxi, China: M Liang; Departamento de Neurocirurgia, Hospital Popular da Província de Sichuan, Sichuan, China: HB Tan; Departamento de Neurocirurgia, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, China: MW Lee, CK Wong; Departamento de Neurocirurgia, Princess Margaret Hospital, Hong Kong China: TK Chan, YC Po; Departamento de Neurocirurgia, Hospital Kwong Wah, Hong Kong China: PY Woo, KY Chan

Justificativa e informações básicas

Embora a hemorragia subaracnóidea (HAS) aneurismática represente apenas 3-5% dos AVCs, suas profundas consequências e janela única de intervenção justificam sua classificação como uma entidade separada. A oclusão precoce do aneurisma, neurocirurgia endovascular especializada e microcirurgia, o uso de nimodipina oral e cuidados neurointensivos são agora os padrões de atendimento.1-3 No entanto, a hemorragia subaracnóidea aneurismática ainda está associada à mortalidade em um mês para metade de todos os pacientes, e a outra metade fica com incapacidade.

Evidências experimentais indicam o benefício da sinvastatina no tratamento da hemorragia subaracnóidea.4-15 A sinvastatina também é potente na redução do LDL, com perfil de segurança comprovado. Três ensaios piloto randomizados controlados por placebo apoiaram o uso de estatinas (dois com 80mg de sinvastatina e um com 40mg de pravastatina) para o tratamento de hemorragia subaracnóidea aneurismática.17-19 Uma revisão sistêmica sugeriu que a sinvastatina também pode reduzir a isquemia cerebral tardia após hemorragia subaracnóidea aneurismática,20 e outra meta-análise recomendou o uso rotineiro de estatinas no tratamento de pacientes com HSA aneurismática.21 Finalmente, há um placebo multicêntrico em andamento ensaio controlado de fase III avaliando os benefícios clínicos do tratamento com 40mg de sinvastatina diariamente [http://www.stashtrial.com/home.html].

No entanto, não há dados clínicos disponíveis para comparar a eficácia de diferentes regimes de dosagem (especificamente, se um regime de alta dose é mais eficaz do que um regime de dosagem normal) ou realizar análises de custo-efetividade relacionadas, embora as ações bioquímicas e neuroprotetoras relacionadas Pensa-se que os mecanismos estejam relacionados com a dosagem. Essa lacuna em nosso conhecimento de como usar estatinas e interpretar os resultados dos estudos é muito importante e motivou os investigadores a conduzir este estudo.

Meta e objetivo do estudo

O objetivo do estudo é determinar se uma dose alta de sinvastatina para hemorragia subaracnóidea aneurismática é superior a uma dose normal em termos de resultados clínicos e custo-efetividade. Nossa hipótese é que oitenta miligramas de sinvastatina diariamente (dose alta) durante três semanas iniciadas dentro de 96 horas após o ictus reduzirão a incidência de déficits isquêmicos tardios após hemorragia subaracnóidea quando comparados a 40 mg de sinvastatina diariamente (dose normal), levando a melhorias na clínica resultados e, portanto, custo-efetividade.

Design de estudo

O desenho do estudo é um ensaio clínico multicêntrico randomizado controlado duplo-cego (participantes e avaliadores de resultados).

Metodologia

assuntos

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idades entre 18 e 70 anos para os quais o neurocirurgião de admissão tem um alto índice de suspeita de hemorragia subaracnoidea aneurismática espontânea com achados convincentes da tomografia computadorizada.
2. Qualquer grau clínico, desde que haja uma perspectiva razoável de sobrevivência.
3. O atraso desde o momento da apresentação do ictus até a randomização e o início da medicação experimental não excede 96 horas.

Critério de exclusão:

1. Pacientes irrecuperáveis: aqueles com pupilas fixas e dilatadas após a ressuscitação e/ou uma varredura devastadora que precede a terapia definitiva.
2. Terapia anterior com estatina.
3. Curso atual de drogas do tipo varfarina.
4. Gravidez.
5. Insuficiência renal ou hepática conhecida.
6. Processo patológico adicional suspeito ou conhecido que ameaça a expectativa de vida (p. malignidade).
7. Suspeita conhecida ou forte de abuso de drogas ou alcoolismo, ou a probabilidade de ser corrigida para qualquer um dos três meses de acompanhamento.
8. Curso atual de amiodarona, verapamil ou inibidores potentes do CYP3A4.

Medidas de resultado e acompanhamento:

Medidas de resultados primários:

1. Presença de déficits isquêmicos tardios (DIDs): queda de dois ou mais pontos na Escala de Coma de Glasgow modificada, novo déficit neurológico focal com duração superior a 2 horas, novo infarto cerebral ou evidência de perfusão por TC de isquemia cerebral não relacionada à cirurgia/embolização, novo sangramento , hidrocefalia, infecção, distúrbios eletrolíticos ou metabólicos.

   Medidas de resultados secundários:

2. Pontuação de incapacidade de Rankin modificada (mRS) em três meses (favorável se 0-2).
3. Análise custo-efetiva em termos de custo direto geral por paciente e taxa de custo-efetividade incremental (ICER) do grupo de alta dose versus grupo de dose normal, ou seja, a diferença de custo por paciente dividida pela diferença na porcentagem de (a ) resultados favoráveis ​​e (b) isquemia cerebral retardada. As análises de sensibilidade para ICER serão realizadas usando as porcentagens de resultados favoráveis ​​e isquemia cerebral tardia.

Descrição do estudo

A aprovação ética foi obtida dos respectivos conselhos de revisão institucional. O estudo está de acordo com os padrões internacionais de qualidade fornecidos nas diretrizes de Boas Práticas Clínicas. Após o consentimento informado dos pacientes ou de seus familiares, os indivíduos estão sendo randomizados para receber 80 mg de sinvastatina (dois comprimidos de 40 mg cada) ou 40 mg de sinvastatina (um comprimido de 40 mg e um comprimido de placebo) por dia durante 21 dias por via oral ou através de um sonda nasogástrica.

Randomização Uma vez cumpridos os critérios de elegibilidade, é realizada uma randomização de blocos permutados usando um sistema de computador com uma lista de alocação em ordem aleatória gerada por um estatístico não relacionado à equipe do projeto para proteger o cegamento e a integridade do estudo. As atribuições do medicamento do estudo estão escondidas em envelopes lacrados. Esses envelopes são abertos apenas por investigadores do estudo local não envolvidos no manejo clínico dos pacientes recrutados. A taxa de alocação é de 1:1. Tanto a equipe clínica (médica e de enfermagem) quanto os pacientes são cegos quanto à alocação do medicamento em estudo.

Tamanho da amostra Supondo que o grupo de alta dose tenha um risco de isquemia cerebral tardia de 35% com uma redução absoluta de 20% na isquemia cerebral tardia em comparação com o grupo de dose padrão com uma isquemia cerebral tardia de 55%, um total de 212 pacientes será necessário (potência de 80% e alfa de 2 lados = 0,05). No entanto, assumindo ainda uma perda de acompanhamento de 10%, 236 pacientes precisarão ser recrutados. O estudo foi desenhado com a expectativa de 30 pacientes sendo recrutados em cada um dos quatro centros por ano22-23; assim, espera-se que um total de 240 pacientes seja recrutado em um período de 24 meses. Devido a atrasos no início do recrutamento de pacientes em alguns centros, dois centros extras (um total de seis) foram iniciados para o recrutamento de pacientes.

status de avaliação

O recrutamento de pacientes será concluído em março de 2013, e o último paciente recrutado será submetido à avaliação final do resultado em junho de 2013. O arquivamento de dados, a análise de dados e a divulgação dos resultados do estudo ocorrerão no início de 2014.

Considerações de segurança

Morbidades relacionadas a medicamentos, incluindo rabdomiólise e hepatite, são raras. Nos dois estudos-piloto relatados, apenas um paciente desistiu devido a enzimas hepáticas elevadas do parênquima, que reverteram com a interrupção da medicação. A creatinina fosfoquinase plasmática (CPK), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) estão sendo monitoradas para sinais precoces de hepatite ou miosite a cada 7 dias ou na suspeita clínica. A administração do medicamento do estudo cessa se ALT/AST for mais de três vezes o nível normal de >180U/L ou CPK >1.000U/L. Os níveis de colesterol também são monitorados semanalmente.

Seguir

Além dos exames laboratoriais mencionados acima, os pacientes são acompanhados diariamente pela equipe clínica quanto a eventos adversos durante a internação aguda e semanalmente nas três primeiras semanas em caso de alta. Uma visita clínica de três meses é marcada para avaliação dos resultados e possível evento adverso. Um número de contato está disponível para os pacientes inscritos para dúvidas e notificação de suspeita de evento adverso.

Gestão de Dados e Análise Estatística

Os dados estão sendo coletados em formulários manuscritos e arquivados em um banco de dados eletrônico protegido por senha.

Nosso objetivo é realizar uma análise de intenção de tratar usando probabilidade bilateral, com P<0,05 considerado estatisticamente significativo. Proporções com (a) DCI e (b) resultados favoráveis ​​serão comparadas com estatísticas de qui-quadrado. Uma análise de sensibilidade para ICER será realizada para encontrar os limites de proporções de grupos com (a) DCI e (b) resultados favoráveis ​​que mostram valores limiares.

Análises exploratórias planejadas de DCI e resultados favoráveis ​​incluirão regressão logística multivariada usando o grau de apresentação da HAS, idade e a presença ou ausência de déficits neurológicos imediatos pós-procedimento como as principais covariáveis. Análises exploratórias adicionais com regressões logísticas multivariadas semelhantes estão planejadas, com as variáveis ​​extras pós-randomização do desenvolvimento de hidrocefalia, tempo de tratamento de hidrocefalia e tempo de tratamento de aneurisma.

Garantia da Qualidade

O estudo está em conformidade com a diretriz de Boas Práticas Clínicas. Os dados são gerenciados em um sistema de computador seguro por assistentes de pesquisa dedicados, supervisionados pelo investigador principal. Os investigadores do site são contatados em caso de dúvida ou incerteza nos formulários de dados. O comitê de segurança e monitoramento de dados está sendo liderado pelo professor Wai Sang Poon, professor de cirurgia da Universidade Chinesa de Hong Kong. O comitê é responsável por questões decorrentes dos medicamentos usados ​​no estudo, pela interpretação de eventos adversos graves inesperados, pela revisão do progresso do estudo e pelo envio de recomendações relacionadas ao comitê diretor do estudo.

Resultado Esperado do Estudo

Este será o primeiro estudo a esclarecer se a sinvastatina em alta dose é mais eficaz do que a sinvastatina em dose normal para pacientes com hemorragia subaracnoidea aneurismática aguda, em termos de resultados neurológicos e custo-efetividade. Essa lacuna em nosso conhecimento de como usar estatinas e interpretar os resultados dos estudos é muito importante.

Duração do estudo

O período inicial de recrutamento de pacientes de 24 meses foi estendido para 30 meses, com 6 meses adicionais necessários para concluir o acompanhamento do paciente e o arquivo de dados. O período total do estudo será, portanto, de 36 meses.

Gerenciamento de projetos

O comitê diretor do estudo está sendo liderado pelos pesquisadores principais. O comitê é responsável pelo desenho do estudo, implementação do estudo, aplicações de ética e autoridade de saúde, alterações de protocolo, eventual interpretação de dados e divulgação dos resultados.

O desenho estatístico e a aleatorização estão a ser supervisionados pelo Professor Benny Zee, Divisão de Bioestatística, Escola de Saúde Pública e Cuidados Primários do Jockey Club, Universidade Chinesa de Hong Kong.

Os investigadores do estudo local são responsáveis ​​pelo recrutamento de pacientes, relatando eventos adversos e concluindo a coleta de dados.

Ética

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, China. A aprovação ética foi obtida dos conselhos de revisão institucional dos seis centros neurocirúrgicos. O consentimento informado por escrito foi obtido de pacientes elegíveis ou parentes próximos para recrutamento para o estudo.

Referências

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