Simvastatina en dosis altas para la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HDS-SAH)

Título: Simvastatina en dosis altas para la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HDS-SAH): un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego.

Abstracto

Antecedentes: la evidencia experimental ha indicado el beneficio de la simvastatina en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea. La simvastatina también es un agente potente para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Sin embargo, no hay datos clínicos disponibles para comparar la eficacia de diferentes regímenes de dosificación (específicamente, si un régimen de dosis alta es más efectivo que un régimen de dosificación normal) o realizar análisis de costo-efectividad relacionados, a pesar de que las acciones bioquímicas y neuroprotectoras relacionadas Se cree que los mecanismos están relacionados con la dosis. Esta brecha en nuestro conocimiento sobre cómo usar las estatinas e interpretar los resultados de los ensayos es muy importante y motivó a los investigadores a realizar este estudio.

Objetivo: Presumimos que ochenta miligramos de simvastatina al día (dosis alta) durante tres semanas iniciadas dentro de las 96 horas posteriores al ictus reducirán la incidencia de déficits isquémicos tardíos después de una hemorragia subaracnoidea en comparación con 40 mg de simvastatina al día (dosis normal), lo que conducirá a mejoras en los resultados clínicos y, por lo tanto, en la rentabilidad.

Métodos: El diseño del estudio es un ensayo clínico aleatorizado controlado doble ciego (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01077206). Se están reclutando 240 pacientes con hemorragia subaracnoidea por aneurisma (que se presentan dentro de las 96 horas posteriores al ictus) de seis centros neuroquirúrgicos durante tres años. La medida de resultado primaria es la presencia de déficits isquémicos tardíos (DID). Las medidas de resultado secundarias incluyen el puntaje de discapacidad de Rankin modificado (mRS) a los tres meses (favorable si 0-2) y el análisis de costo-efectividad en términos de costo directo general por paciente y relación de costo-efectividad incremental (ICER).

Resultado esperado: Este será el primer estudio en aclarar si la simvastatina en dosis altas es mejor que la simvastatina en dosis normales para pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática aguda en términos de resultados neurológicos y rentabilidad.

Información general

Título del protocolo: Simvastatina en dosis altas para la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01077206 (Protocolo completo disponible en línea) Otro número de identificación del estudio: GW005 Nombre y dirección de la agencia de financiamiento: Fondo de Investigación de Servicios de Salud y Salud (Número de referencia: 07080401), Oficina de Alimentos y Salud, Gobierno de Hong Kong, HKSAR, China Protocolo de estudio confirmado con el organismo de financiación de la subvención: 15 de septiembre de 2009 Aprobación ética del protocolo del estudio: Comité Conjunto de Ética de Investigación Clínica CUHK-NTEC, RAE de Hong Kong, China

Investigadores del estudio:

Comité Directivo: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Comité de monitoreo de datos y seguridad: Poon WS, Zee B Bioestadística: Zee B

Investigadores del sitio:

Departamento de Cirugía, Hospital Prince of Wales, Hong Kong, China: Zhu XL, Wong GK; Departamento de Neurocirugía, 8º Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangxi, Guangxi, China: M Liang; Departamento de Neurocirugía, Hospital Popular de la Provincia de Sichuan, Sichuan, China: HB Tan; Departamento de Neurocirugía, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, China: MW Lee, CK Wong; Departamento de Neurocirugía, Hospital Princess Margaret, Hong Kong China: TK Chan, YC Po; Departamento de Neurocirugía, Hospital Kwong Wah, Hong Kong China: PY Woo, KY Chan

Justificación e Información de Antecedentes

Aunque la hemorragia subaracnoidea por aneurisma (HSA) representa solo el 3-5% de los accidentes cerebrovasculares, sus profundas consecuencias y su ventana única de intervención justifican su clasificación como una entidad separada. La oclusión temprana del aneurisma, la neurocirugía endovascular y la microcirugía expertas, el uso de nimodipina oral y los cuidados neurointensivos son ahora los estándares de atención.1-3 Sin embargo, la hemorragia subaracnoidea por aneurisma todavía se asocia con mortalidad al mes para la mitad de todos los pacientes, y la otra mitad queda con discapacidad.

La evidencia experimental indica el beneficio de la simvastatina en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea.4-15 Simvastatin también es potente en la reducción de LDL, con un perfil de seguridad comprobado. Tres ensayos piloto aleatorizados controlados con placebo han respaldado el uso de estatinas (dos con 80 mg de simvastatina y uno con 40 mg de pravastatina) para el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea por aneurisma.17-19 Una revisión sistémica ha sugerido que la simvastatina también puede reducir la isquemia cerebral tardía después de una hemorragia subaracnoidea por aneurisma,20 y otro metanálisis ha recomendado el uso rutinario de estatinas en el cuidado de pacientes con HSA por aneurisma.21 ensayo de fase III controlado que evalúa los beneficios clínicos del tratamiento con 40 mg de simvastatina al día [http://www.stashtrial.com/home.html].

Sin embargo, no hay datos clínicos disponibles para comparar la eficacia de diferentes regímenes de dosificación (específicamente, si un régimen de dosis alta es más efectivo que un régimen de dosificación normal) o realizar análisis de costo-efectividad relacionados, a pesar de que las acciones bioquímicas y neuroprotectoras relacionadas Se cree que los mecanismos están relacionados con la dosis. Esta brecha en nuestro conocimiento sobre cómo usar las estatinas e interpretar los resultados de los ensayos es muy importante y motivó a los investigadores a realizar este estudio.

Meta y objetivo del estudio

El objetivo del estudio es determinar si una dosis alta de simvastatina para la hemorragia subaracnoidea aneurismática es superior a una dosis normal en términos de resultados clínicos y rentabilidad. Presumimos que ochenta miligramos diarios de simvastatina (dosis alta) durante tres semanas iniciados dentro de las 96 horas posteriores al ictus reducirán la incidencia de déficits isquémicos tardíos después de una hemorragia subaracnoidea en comparación con 40 mg diarios de simvastatina (dosis normal), lo que conducirá a mejoras clínicas. resultados y, por lo tanto, rentabilidad.

Diseño del estudio

El diseño del estudio es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego (participantes y evaluadores de resultados).

Metodología

Asignaturas

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 a 70 años de edad en los que el neurocirujano de admisión tiene un alto índice de sospecha de una hemorragia subaracnoidea aneurismática espontánea con hallazgos de tomografía computarizada convincentes.
2. Cualquier grado clínico, siempre que exista una perspectiva razonable de supervivencia.
3. El retraso desde el momento de la presentación del ictus hasta la aleatorización y el inicio de la medicación del ensayo no supera las 96 horas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes insalvables: aquellos con pupilas fijas y dilatadas después de la reanimación, y/o una exploración devastadora que preludia la terapia definitiva.
2. Tratamiento previo con estatinas.
3. Curso actual de fármacos tipo warfarina.
4. El embarazo.
5. Insuficiencia renal o hepática conocida.
6. Proceso de enfermedad adicional sospechado o conocido que amenaza la esperanza de vida (p. malignidad).
7. Sospecha conocida o fuerte de abuso de drogas o alcoholismo, o la probabilidad de ser modificable a cualquiera en el seguimiento de 3 meses.
8. Curso actual de amiodarona, verapamilo o inhibidores potentes de CYP3A4.

Medidas de resultado y seguimiento:

Medidas de resultado primarias:

1. Presencia de déficits isquémicos tardíos (DID): una caída de dos o más puntos en la escala de coma de Glasgow modificada, nuevo déficit neurológico focal que dura más de 2 horas, nuevo infarto cerebral o evidencia de perfusión en TC de isquemia cerebral no relacionada con cirugía/embolización, resangrado , hidrocefalia, infección, alteración electrolítica o metabólica.

   Medidas de resultado secundarias:

2. Rankin Modified Disability Score (mRS) a los tres meses (favorable si 0-2).
3. Análisis de costo-efectividad en términos de costo directo general por paciente y razón de costo-efectividad incremental (ICER) del grupo de dosis alta versus el grupo de dosis normal, es decir, la diferencia de costo por paciente dividida por la diferencia en el porcentaje de (un ) resultados favorables y (b) isquemia cerebral retardada. Los análisis de sensibilidad para ICER se realizarán utilizando los porcentajes de resultados favorables e isquemia cerebral retardada.

Descripción del estudio

Se ha obtenido la aprobación ética de las respectivas juntas de revisión institucional. El estudio se adhiere a los estándares internacionales de calidad proporcionados en las guías de Buenas Prácticas Clínicas. Después del consentimiento informado de los pacientes o sus familiares, los sujetos se aleatorizan para recibir 80 mg de simvastatina (dos comprimidos de 40 mg cada uno) o 40 mg de simvastatina (un comprimido de 40 mg y un comprimido de placebo) por día durante 21 días por vía oral o a través de un tubo nasogástrico.

Aleatorización Una vez cumplidos los criterios de elegibilidad, se lleva a cabo una aleatorización de bloques permutados utilizando un sistema informático con una lista de asignación en orden aleatorio generada por un estadístico no relacionado con el equipo del proyecto para proteger el cegamiento y la integridad del estudio. Las asignaciones de fármacos del estudio se ocultan en sobres sellados. Estos sobres solo los abren los investigadores del estudio del sitio que no participan en el manejo clínico de los pacientes reclutados. La relación de asignación es 1:1. Tanto el equipo clínico (médico y de enfermería) como los pacientes desconocen la asignación del fármaco del estudio.

Tamaño de la muestra Suponiendo que el grupo de dosis alta tiene un riesgo de isquemia cerebral retardada del 35 % con una reducción absoluta del 20 % en la isquemia cerebral retardada en comparación con el grupo de dosis estándar con un 55 % de isquemia cerebral retardada, se requerirá un total de 212 pacientes (80% de potencia y alfa de 2 caras = 0,05). Sin embargo, suponiendo además una pérdida del 10 % durante el seguimiento, será necesario reclutar a 236 pacientes. El estudio se diseñó con la expectativa de reclutar 30 pacientes en cada uno de los cuatro centros por año22-23; por lo tanto, se espera reclutar un total de 240 pacientes durante un período de 24 meses. Debido a los retrasos en el inicio del reclutamiento de pacientes en algunos centros, se iniciaron dos centros adicionales (un total de seis) para el reclutamiento de pacientes.

Estado de prueba

El reclutamiento de pacientes se completará en marzo de 2013, y el último paciente reclutado deberá someterse a una evaluación de resultados final en junio de 2013. El archivo de datos, el análisis de datos y la difusión de los resultados del estudio se llevarán a cabo a principios de 2014.

Consideraciones de seguridad

Las morbilidades relacionadas con las drogas, incluidas la rabdomiólisis y la hepatitis, han sido raras. En los dos estudios piloto informados, solo un paciente se retiró debido a enzimas parenquimatosas hepáticas elevadas, que se revirtieron al suspender la medicación. La creatinina fosfocinasa (CPK) plasmática, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) se controlan para detectar signos tempranos de hepatitis o miositis cada 7 días o por sospecha clínica. La administración del fármaco del estudio cesa si ALT/AST es más de tres veces el nivel normal de >180U/L o CPK >1000U/L. Los niveles de colesterol también se controlan semanalmente.

Hacer un seguimiento

Además de las pruebas de laboratorio mencionadas anteriormente, los pacientes son seguidos diariamente por el equipo clínico por cualquier evento adverso durante la admisión aguda y semanalmente durante las tres primeras semanas si son dados de alta. Se organiza una visita clínica de tres meses para la evaluación de los resultados y el posible evento adverso. Un número de contacto está disponible para los pacientes inscritos para consultas y reporte de sospecha de evento adverso.

Gestión de datos y análisis estadístico

Los datos se recopilan en formularios escritos a mano y se archivan en una base de datos electrónica protegida con contraseña.

Nuestro objetivo es realizar un análisis por intención de tratar utilizando probabilidad bilateral, con P <0,05 considerado estadísticamente significativo. Las proporciones con (a) DCI y (b) resultados favorables se compararán con las estadísticas de chi-cuadrado. Se llevará a cabo un análisis de sensibilidad para ICER para encontrar los límites de proporciones de grupos con (a) DCI y (b) resultados favorables que muestren valores de umbral.

Los análisis exploratorios planificados de DCI y los resultados favorables incluirán una regresión logística multivariante utilizando el grado de presentación de SAH, la edad y la presencia o ausencia de déficits neurológicos inmediatos posteriores al procedimiento como covariables clave. Se planean análisis exploratorios adicionales con regresiones logísticas multivariadas similares, con las variables extra posteriores a la asignación al azar del desarrollo de hidrocefalia, el momento del tratamiento de la hidrocefalia y el momento del tratamiento del aneurisma.

Seguro de calidad

El estudio se ajusta a la guía de Buenas Prácticas Clínicas. Los datos son administrados en un sistema informático seguro por asistentes de investigación dedicados supervisados ​​por el investigador principal. Los investigadores del sitio son contactados en caso de duda o incertidumbre en los formularios de datos. El comité de seguridad y monitoreo de datos está dirigido por el profesor Wai Sang Poon, profesor de cirugía de la Universidad China de Hong Kong. El comité es responsable de los problemas que surjan de los medicamentos utilizados en el estudio, la interpretación de eventos adversos importantes inesperados, la revisión del progreso del estudio y la presentación de recomendaciones relacionadas al comité directivo del estudio.

Resultado esperado del estudio

Este será el primer estudio en aclarar si la simvastatina en dosis altas es más eficaz que la simvastatina en dosis normales para pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática aguda, en términos de resultados neurológicos y rentabilidad. Esta brecha en nuestro conocimiento sobre cómo usar las estatinas e interpretar los resultados de los ensayos es muy importante.

Duración de estudio

El período de reclutamiento de pacientes inicialmente previsto de 24 meses se ha ampliado a 30 meses, y se requieren 6 meses adicionales para completar el seguimiento del paciente y el archivo de datos. El período total de estudio será, por lo tanto, de 36 meses.

Gestión de proyectos

El comité directivo del estudio está dirigido por los investigadores principales. El comité es responsable del diseño del estudio, la implementación del estudio, las aplicaciones de las autoridades de ética y salud, las enmiendas al protocolo, la eventual interpretación de los datos y la difusión de los resultados.

El diseño estadístico y la aleatorización están siendo supervisados ​​por el Profesor Benny Zee, División de Bioestadística, Escuela de Salud Pública y Atención Primaria Jockey Club, Universidad China de Hong Kong.

Los investigadores del estudio del sitio son responsables de reclutar pacientes, informar eventos adversos y completar la recopilación de datos.

Ética

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica Conjunto CUHK-NTEC, RAE de Hong Kong, China. Se obtuvo la aprobación ética de las juntas de revisión institucional de los seis centros neuroquirúrgicos. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes elegibles o de los familiares más cercanos para el reclutamiento en el estudio.

Referencias

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