Simvastatine à haute dose pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HDS-SAH)

Titre : Simvastatine à haute dose pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HDS-HSA) : essai clinique multicentrique randomisé contrôlé en double aveugle.

Abstrait

Contexte : Des preuves expérimentales ont indiqué le bénéfice de la simvastatine dans le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne. La simvastatine est également un agent puissant pour réduire les lipoprotéines de basse densité (LDL). Cependant, aucune donnée clinique n'est disponible pour comparer l'efficacité de différents schémas posologiques (en particulier, si un schéma posologique à forte dose est plus efficace qu'un schéma posologique normal) ou effectuer des analyses coût-efficacité connexes, même si les actions biochimiques et neuroprotectrices associées on pense que les mécanismes sont liés à la dose. Cette lacune dans nos connaissances sur l'utilisation des statines et l'interprétation des résultats des essais est très importante et a motivé les chercheurs à mener cette étude.

Objectif : Nous avons émis l'hypothèse que quatre-vingts milligrammes de simvastatine par jour (dose élevée) pendant trois semaines initiés dans les 96 heures suivant l'ictus réduiront l'incidence des déficits ischémiques retardés après une hémorragie sous-arachnoïdienne par rapport à 40 mg de simvastatine par jour (dose normale), conduisant à des améliorations dans les résultats cliniques et donc le rapport coût-efficacité.

Méthodes : La conception de l'étude est un essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT01077206). Deux cent quarante patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (présentant dans les 96 heures suivant l'ictus) de six centres de neurochirurgie sont recrutés sur trois ans. Le critère de jugement principal est la présence de déficits ischémiques retardés (DID). Les critères de jugement secondaires comprennent le score d'incapacité de Rankin modifié (mRS) à trois mois (favorable si 0-2) et l'analyse coût-efficacité en termes de coût direct global par patient et de rapport coût-efficacité différentiel (ICER).

Résultat attendu : Il s'agira de la première étude à clarifier si la simvastatine à dose élevée est meilleure que la simvastatine à dose normale pour les patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale aiguë en termes de résultats neurologiques et de rapport coût-efficacité.

Informations générales

Titre du protocole : Simvastatine à haute dose pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HDS-HSA) ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT01077206 (protocole complet disponible en ligne) Autre numéro d'identification de l'étude : GW005 Nom et adresse de l'organisme de financement : Health and Health Service Research Fund (numéro de référence : 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China Study protocol confirmé auprès de l'organisme de financement de la subvention : 15 septembre 2009 Approbation éthique du protocole d'étude : Comité d'éthique de la recherche clinique conjoint CUHK-NTEC, RAS de Hong Kong, Chine

Investigateurs de l'étude :

Comité directeur : Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Comité de sécurité et de surveillance des données : Poon WS, Zee B Biostatistique : Zee B

Enquêteurs du site :

Département de chirurgie, Hôpital Prince of Wales, Hong Kong, Chine : Zhu XL, Wong GK ; Département de neurochirurgie, 8e hôpital affilié de l'Université médicale de Guangxi, Guangxi, Chine : M Liang ; Département de neurochirurgie, Hôpital populaire de la province du Sichuan, Sichuan, Chine : HB Tan ; Département de neurochirurgie, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Chine : MW Lee, CK Wong ; Département de neurochirurgie, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Chine : TK Chan, YC Po ; Département de neurochirurgie, Hôpital Kwong Wah, Hong Kong Chine : PY Woo, KY Chan

Justification et informations générales

Bien que l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSA) ne représente que 3 à 5 % des AVC, ses conséquences profondes et sa fenêtre d'intervention unique justifient sa classification en tant qu'entité distincte. L'occlusion précoce de l'anévrisme, la neurochirurgie endovasculaire experte et la microchirurgie, l'utilisation de la nimodipine orale et les soins neuro-intensifs sont désormais les normes de soins.1-3 Néanmoins, l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale est toujours associée à une mortalité à un mois pour la moitié des patients, et l'autre moitié reste invalide.

Des preuves expérimentales indiquent le bénéfice de la simvastatine dans le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne.4-15 La simvastatine est également puissante pour réduire les LDL, avec un profil d'innocuité éprouvé. Trois essais pilotes randomisés contrôlés par placebo ont soutenu l'utilisation de statines (deux avec 80 mg de simvastatine et un avec 40 mg de pravastatine) pour le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale.17-19 Une revue systémique a suggéré que la simvastatine pourrait également réduire l'ischémie cérébrale retardée après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale,20 et une autre méta-analyse a recommandé l'utilisation systématique de statines dans les soins aux patients atteints d'HSA anévrismale.21 Enfin, il existe une étude multicentrique en cours, placebo -essai contrôlé de phase III évaluant les bénéfices cliniques d'un traitement avec 40 mg de simvastatine par jour [http://www.stashtrial.com/home.html].

Cependant, aucune donnée clinique n'est disponible pour comparer l'efficacité de différents schémas posologiques (en particulier, si un schéma posologique à forte dose est plus efficace qu'un schéma posologique normal) ou effectuer des analyses coût-efficacité connexes, même si les actions biochimiques et neuroprotectrices associées on pense que les mécanismes sont liés à la dose. Cette lacune dans nos connaissances sur l'utilisation des statines et l'interprétation des résultats des essais est très importante et a motivé les chercheurs à mener cette étude.

But et objectif de l'étude

L'objectif de l'étude est de déterminer si une dose élevée de simvastatine pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale est supérieure à une dose normale en termes de résultats cliniques et de rapport coût-efficacité. Nous avons émis l'hypothèse que quatre-vingts milligrammes de simvastatine par jour (dose élevée) pendant trois semaines initiés dans les 96 heures suivant l'ictus réduiront l'incidence des déficits ischémiques retardés après une hémorragie sous-arachnoïdienne par rapport à 40 mg de simvastatine par jour (dose normale), conduisant à des améliorations cliniques résultats et donc la rentabilité.

Étudier le design

La conception de l'étude est un essai clinique multicentrique randomisé contrôlé en double aveugle (participants et évaluateurs des résultats).

Méthodologie

Sujets

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de 18 à 70 ans pour lesquels le neurochirurgien admis a un indice élevé de suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale spontanée avec des résultats de tomodensitométrie convaincants.
2. Tout grade clinique, à condition qu'il existe une perspective raisonnable de survie.
3. Le délai entre le moment de la présentation de l'ictus et la randomisation et le début du traitement à l'essai ne dépasse pas 96 heures.

Critère d'exclusion:

1. Patients irrécupérables : ceux dont les pupilles sont fixes et dilatées après une réanimation et/ou un scanner dévastateur qui prélude à un traitement définitif.
2. Traitement antérieur par statine.
3. Évolution actuelle des médicaments de type warfarine.
4. Grossesse.
5. Insuffisance rénale ou hépatique connue.
6. Processus pathologique supplémentaire suspecté ou connu qui menace l'espérance de vie (par ex. malignité).
7. Suspicion connue ou forte de toxicomanie ou d'alcoolisme, ou probabilité d'être amendable à l'un ou l'autre lors du suivi de 3 mois.
8. Cours actuel d'amiodarone, de vérapamil ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Mesures des résultats et suivi :

Principaux critères de jugement :

1. Présence de déficits ischémiques retardés (DID) : une chute de deux points ou plus sur l'échelle de coma de Glasgow modifiée, un nouveau déficit neurologique focal d'une durée supérieure à 2 heures, un nouvel infarctus cérébral ou une preuve de perfusion CT d'ischémie cérébrale non liée à la chirurgie/embolisation, un nouveau saignement , hydrocéphalie, infection, perturbation électrolytique ou métabolique.

   Mesures de résultats secondaires :

2. Score d'incapacité de Rankin modifié (mRS) à trois mois (favorable si 0-2).
3. Analyse coût-efficacité en termes de coût direct global par patient et de rapport coût-efficacité différentiel (ICER) du groupe à forte dose par rapport au groupe à dose normale, c'est-à-dire la différence de coût par patient divisée par la différence du pourcentage de (un ) des résultats favorables et (b) une ischémie cérébrale retardée. Des analyses de sensibilité pour l'ICER seront réalisées à partir des pourcentages d'issues favorables et d'ischémie cérébrale retardée.

Description de l'étude

L'approbation éthique a été obtenue auprès des comités d'examen institutionnels respectifs. L'étude respecte les normes de qualité internationales fournies dans les directives de bonnes pratiques cliniques. Après consentement éclairé des patients ou de leurs proches, les sujets sont randomisés pour recevoir 80 mg de simvastatine (deux comprimés de 40 mg chacun) ou 40 mg de simvastatine (un comprimé de 40 mg et un comprimé placebo) par jour pendant 21 jours par voie orale ou via un sonde nasogastrique.

Randomisation Une fois les critères d'éligibilité remplis, une randomisation en blocs permutés est effectuée à l'aide d'un système informatique avec une liste d'attribution dans un ordre aléatoire générée par un statisticien non lié à l'équipe du projet afin de protéger l'insu et l'intégrité de l'étude. Les affectations des médicaments à l'étude sont dissimulées dans des enveloppes scellées. Ces enveloppes ne sont ouvertes que par les investigateurs de l'étude de site non impliqués dans la prise en charge clinique des patients recrutés. Le rapport d'attribution est de 1:1. L'équipe clinique (médicale et infirmière) et les patients ne sont pas informés de l'attribution du médicament à l'étude.

Taille de l'échantillon En supposant que le groupe à dose élevée présente un risque d'ischémie cérébrale retardée de 35 % avec une réduction absolue de 20 % de l'ischémie cérébrale retardée par rapport au groupe à dose standard avec une ischémie cérébrale retardée de 55 %, un total de 212 patients sera nécessaire (80 % de puissance et alpha bilatéral = 0,05). Cependant, en supposant en outre une perte de vue de 10 %, 236 patients devront être recrutés. L'étude a été conçue avec l'attente de 30 patients recrutés dans chacun des quatre centres par an22-23 ; un total de 240 patients devrait ainsi être recruté sur une période de 24 mois. En raison de retards dans le démarrage du recrutement des patients dans certains centres, deux centres supplémentaires (un total de six) ont été ouverts pour le recrutement des patients.

Statut d'essai

Le recrutement des patients sera terminé en mars 2013 et le dernier patient recruté devra être évalué en juin 2013. L'archivage des données, l'analyse des données et la diffusion des résultats de l'étude auront lieu début 2014.

Considérations de sécurité

Les morbidités liées aux médicaments, y compris la rhabdomyolyse et l'hépatite, ont été rares. Dans les deux études pilotes rapportées, un seul patient s'est retiré en raison d'enzymes parenchymateuses hépatiques élevées, qui se sont inversées à l'arrêt du traitement. La créatinine phosphokinase plasmatique (CPK), l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) font l'objet d'une surveillance des signes précoces d'hépatite ou de myosite tous les 7 jours ou en cas de suspicion clinique. L'administration du médicament à l'étude cesse si ALT/AST est plus de trois fois le niveau normal de> 180U/L ou CPK> 1 000U/L. Les niveaux de cholestérol sont également surveillés chaque semaine.

Suivi

En plus des tests de laboratoire mentionnés ci-dessus, les patients sont suivis quotidiennement par l'équipe clinique pour tout événement indésirable lors de l'admission aiguë et hebdomadairement pendant les trois premières semaines en cas de sortie. Une visite clinique de trois mois est organisée pour l'évaluation des résultats et les éventuels événements indésirables. Un numéro de contact est disponible pour les patients inscrits pour les requêtes et les rapports d'événements indésirables suspectés.

Gestion des données et analyse statistique

Les données sont collectées sur des formulaires manuscrits et archivées dans une base de données électronique protégée par un mot de passe.

Nous visons à effectuer une analyse en intention de traiter en utilisant une probabilité bilatérale, avec P <0,05 considéré comme statistiquement significatif. Les proportions avec (a) DCI et (b) des résultats favorables seront comparées aux statistiques du chi carré. Une analyse de sensibilité pour l'ICER sera effectuée pour trouver les limites des proportions de groupes avec (a) DCI et (b) des résultats favorables qui montrent des valeurs seuils.

Les analyses exploratoires prévues de l'ICD et des résultats favorables comprendront une régression logistique multivariée utilisant le grade de présentation de l'HSA, l'âge et la présence ou l'absence de déficits neurologiques post-procéduraux immédiats comme covariables clés. Des analyses exploratoires supplémentaires avec des régressions logistiques multivariées similaires sont prévues, avec les variables post-randomisation supplémentaires du développement de l'hydrocéphalie, du moment du traitement de l'hydrocéphalie et du moment du traitement de l'anévrisme.

Assurance qualité

L'étude est conforme à la ligne directrice des bonnes pratiques cliniques. Les données sont gérées dans un système informatique sécurisé par des assistants de recherche dédiés supervisés par le chercheur principal. Les enquêteurs du site sont contactés en cas de doute ou d'incertitude dans les formulaires de données. Le comité de sécurité et de surveillance des données est dirigé par le professeur Wai Sang Poon, professeur de chirurgie à l'Université chinoise de Hong Kong. Le comité est responsable des problèmes découlant des médicaments utilisés dans l'étude, de l'interprétation des événements indésirables majeurs inattendus, de l'examen des progrès de l'étude et de la soumission des recommandations connexes au comité de pilotage de l'étude.

Résultat attendu de l'étude

Il s'agira de la première étude visant à clarifier si la simvastatine à forte dose est plus efficace que la simvastatine à dose normale chez les patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale aiguë, en termes de résultats neurologiques et de rapport coût-efficacité. Cette lacune dans nos connaissances sur l'utilisation des statines et l'interprétation des résultats des essais est très importante.

Durée de l'étude

La période de recrutement des patients initialement ciblée de 24 mois a été étendue à 30 mois, avec 6 mois supplémentaires nécessaires pour compléter le suivi des patients et l'archivage des données. La durée totale des études sera donc de 36 mois.

Gestion de projet

Le comité de pilotage de l'étude est dirigé par les chercheurs principaux. Le comité est responsable de la conception de l'étude, de la mise en œuvre de l'étude, des demandes d'éthique et des autorités sanitaires, des modifications du protocole, de l'éventuelle interprétation des données et de la diffusion des résultats.

La conception statistique et la randomisation sont supervisées par le professeur Benny Zee, Division of Biostatistics, the Jockey Club School of Public Health and Primary Care, the Chinese University of Hong Kong.

Les enquêteurs de l'étude sur le site sont responsables du recrutement des patients, du signalement des événements indésirables et de la collecte des données.

Éthique

Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique de la recherche clinique conjoint CUHK-NTEC, Hong Kong SAR, Chine. L'approbation éthique a été obtenue auprès des comités d'examen institutionnels des six centres de neurochirurgie. Un consentement éclairé écrit a été obtenu des patients éligibles ou des proches parents pour le recrutement dans l'étude.

Les références

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