Wysoka dawka symwastatyny w krwotoku podpajęczynówkowym wywołanym tętniakiem (HDS-SAH)

Tytuł: Symwastatyna w dużych dawkach w krwotoku podpajęczynówkowym wywołanym tętniakiem (HDS-SAH): wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne.

Abstrakcyjny

Wstęp: Dowody doświadczalne wskazują na korzyści płynące ze stosowania symwastatyny w leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego. Symwastatyna jest również silnym środkiem redukującym lipoproteiny o małej gęstości (LDL). Jednak nie są dostępne żadne dane kliniczne umożliwiające porównanie skuteczności różnych schematów dawkowania (w szczególności, czy schemat dużych dawek jest skuteczniejszy niż schemat normalnego dawkowania) lub przeprowadzenie powiązanych analiz opłacalności, mimo że działania biochemiczne i związane z nimi neuroprotekcyjne działanie Uważa się, że mechanizmy są zależne od dawki. Ta luka w naszej wiedzy na temat stosowania statyn i interpretacji wyników badań jest bardzo ważna i zmotywowała badaczy do przeprowadzenia tego badania.

Cel: Postawiliśmy hipotezę, że przyjmowanie osiemdziesięciu miligramów symwastatyny dziennie (wysoka dawka) przez trzy tygodnie, rozpoczęte w ciągu 96 godzin od napadu, zmniejszy częstość opóźnionych ubytków niedokrwiennych po krwotoku podpajęczynówkowym w porównaniu z 40 mg symwastatyny dziennie (normalna dawka), prowadząc do poprawy w wynikach klinicznych, a tym samym opłacalność.

Metody: Projekt badania to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą (ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT01077206). W ciągu trzech lat trwa rekrutacja 240 pacjentów z tętniakowatym krwotokiem podpajęczynówkowym (zgłoszonych w ciągu 96 godzin od napadu) z sześciu ośrodków neurochirurgicznych. Podstawową miarą wyniku jest obecność opóźnionych ubytków niedokrwiennych (DID). Drugorzędne miary wyniku obejmują zmodyfikowaną ocenę niepełnosprawności Rankina (mRS) po trzech miesiącach (korzystna, jeśli 0-2) oraz analizę opłacalności pod względem całkowitego kosztu bezpośredniego na pacjenta i przyrostowego współczynnika efektywności kosztów (ICER).

Oczekiwany wynik: Będzie to pierwsze badanie mające na celu wyjaśnienie, czy wysoka dawka symwastatyny jest lepsza niż normalna dawka symwastatyny u pacjentów z ostrym krwotokiem podpajęczynówkowym w przebiegu tętniaka pod względem wyników neurologicznych i opłacalności.

Informacje ogólne

Tytuł protokołu: Wysoka dawka symwastatyny w krwotoku podpajęczynówkowym z powodu tętniaka (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT01077206 (Pełny protokół dostępny online) Numer identyfikacyjny innego badania: GW005 Nazwa i adres agencji finansującej: Health and Health Service Research Fund (numer referencyjny: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China Protokół badania potwierdzone przez organ finansujący grant: 15 września 2009 Zatwierdzenie protokołu badania pod kątem etycznym: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hongkong SAR, Chiny

Badacze:

Komitet Sterujący: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Komitet ds. Bezpieczeństwa i monitorowania danych: Poon WS, Zee B Biostatystyka: Zee B

Badacze strony:

Oddział Chirurgii Szpitala Księcia Walii, Hong Kong, Chiny: Zhu XL, Wong GK; Klinika Neurochirurgii, 8. Szpital Stowarzyszony Uniwersytetu Medycznego Guangxi, Guangxi, Chiny: M Liang; Klinika Neurochirurgii Szpitala Ludowego Prowincji Syczuan, Syczuan, Chiny: HB Tan; Klinika Neurochirurgii, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Chiny: MW Lee, CK Wong; Klinika Neurochirurgii Szpitala Księżniczki Małgorzaty, Hongkong Chiny: TK Chan, YC Po; Klinika Neurochirurgii Szpitala Kwong Wah, Hong Kong Chiny: PY Woo, KY Chan

Uzasadnienie i informacje ogólne

Chociaż tętniakowaty krwotok podpajęczynówkowy (SAH) stanowi tylko 3-5% udarów mózgu, jego głębokie konsekwencje i wyjątkowe okno interwencji uzasadniają zaklasyfikowanie go jako odrębnej jednostki chorobowej. Wczesna okluzja tętniaka, specjalistyczna neurochirurgia wewnątrznaczyniowa i mikrochirurgia, stosowanie doustnej nimodypiny i neurointensywna opieka neurointensywna to obecnie standardy opieki.1-3 Niemniej jednak krwotok podpajęczynówkowy z powodu tętniaka wciąż wiąże się ze śmiertelnością w ciągu jednego miesiąca u połowy wszystkich pacjentów, a u drugiej połowy pozostaje niepełnosprawny.

Dowody doświadczalne wskazują na korzyści ze stosowania symwastatyny w leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego.4-15 Symwastatyna jest również skuteczna w zmniejszaniu LDL, o udowodnionym profilu bezpieczeństwa. Trzy randomizowane, kontrolowane placebo badania pilotażowe potwierdziły stosowanie statyn (dwa z 80 mg symwastatyny i jedno z 40 mg prawastatyny) w leczeniu tętniaka krwotoku podpajęczynówkowego.17-19 Przegląd systemowy sugeruje, że symwastatyna może również zmniejszać opóźnione niedokrwienie mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym z powodu tętniaka,20 a inna metaanaliza zaleca rutynowe stosowanie statyn w opiece nad pacjentami z tętniakowatym SAH.21 Wreszcie, trwa wieloośrodkowe badanie placebo -kontrolowane badanie III fazy oceniające kliniczne korzyści leczenia symwastatyną w dawce 40 mg dziennie [http://www.stashtrial.com/home.html].

Jednak nie są dostępne żadne dane kliniczne umożliwiające porównanie skuteczności różnych schematów dawkowania (w szczególności, czy schemat dużych dawek jest skuteczniejszy niż schemat normalnego dawkowania) lub przeprowadzenie powiązanych analiz opłacalności, mimo że działania biochemiczne i związane z nimi neuroprotekcyjne działanie Uważa się, że mechanizmy są zależne od dawki. Ta luka w naszej wiedzy na temat stosowania statyn i interpretacji wyników badań jest bardzo ważna i zmotywowała badaczy do przeprowadzenia tego badania.

Cel i cel badania

Celem badania jest ustalenie, czy wysoka dawka symwastatyny w krwotoku podpajęczynówkowym z tętniakiem jest lepsza od normalnej dawki pod względem wyników klinicznych i opłacalności. Postawiliśmy hipotezę, że przyjmowanie osiemdziesięciu miligramów symwastatyny dziennie (wysoka dawka) przez trzy tygodnie, rozpoczęte w ciągu 96 godzin od napadu, zmniejszy częstość występowania opóźnionych ubytków niedokrwiennych po krwotoku podpajęczynówkowym w porównaniu z 40 mg symwastatyny dziennie (normalna dawka), prowadząc do poprawy klinicznej wyników, a tym samym opłacalności.

Projekt badania

Projekt badania to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą (uczestnicy i osoby oceniające wyniki).

Metodologia

Przedmioty

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku 18-70 lat, u których neurochirurg przyjmujący ma wysoki wskaźnik podejrzenia samoistnego krwotoku podpajęczynówkowego tętniaka z przekonującym wynikiem badania TK.
2. Dowolny stopień kliniczny, pod warunkiem, że istnieje rozsądna perspektywa przeżycia.
3. Opóźnienie od momentu wystąpienia napadu do randomizacji i rozpoczęcia leczenia próbnego nie przekracza 96 godzin.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, których nie da się uratować: pacjenci z utrwalonymi i rozszerzonymi źrenicami po resuscytacji i/lub wyniszczającym skanem poprzedzającym ostateczną terapię.
2. Wcześniejsza terapia statynami.
3. Aktualny przebieg leków typu warfaryny.
4. Ciąża.
5. Znana niewydolność nerek lub wątroby.
6. Podejrzewany lub znany dodatkowy proces chorobowy, który zagraża oczekiwanej długości życia (np. złośliwość).
7. Znane lub silne podejrzenie nadużywania narkotyków lub alkoholizmu lub prawdopodobieństwo zmiany któregokolwiek z nich podczas 3-miesięcznej obserwacji.
8. Obecny kurs amiodaronu, werapamilu lub silnych inhibitorów CYP3A4.

Miary wyników i kontynuacja:

Główne miary wyników:

1. Obecność opóźnionych ubytków niedokrwiennych (DID): spadek o dwa lub więcej punktów w zmodyfikowanej skali śpiączki Glasgow, nowy ogniskowy ubytek neurologiczny trwający dłużej niż 2 godziny, nowy zawał mózgu lub perfuzja TK dowód niedokrwienia mózgu niezwiązanego z operacją/embolizacją, ponowne krwawienie wodogłowie, infekcja, zaburzenia elektrolitowe lub metaboliczne.

   Miary wyników drugorzędowych:

2. Zmodyfikowany Rankin Disability Score (mRS) po trzech miesiącach (korzystny, jeśli 0-2).
3. Analiza opłacalności pod względem całkowitego kosztu bezpośredniego na pacjenta i przyrostowego współczynnika efektywności kosztów (ICER) grupy otrzymującej dużą dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą normalną dawkę, tj. różnica kosztów na pacjenta podzielona przez różnicę w odsetku (a ) korzystne wyniki i (b) opóźnione niedokrwienie mózgu. Analizy czułości dla ICER zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem odsetka korzystnych wyników i opóźnionego niedokrwienia mózgu.

Opis badania

Zgodę etyczną uzyskano od odpowiednich instytucjonalnych komisji rewizyjnych. Badanie spełnia międzynarodowe standardy jakości określone w wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej. Po uzyskaniu świadomej zgody pacjentów lub ich najbliższych krewnych, osoby są losowo przydzielane do grupy otrzymującej 80 mg symwastatyny (dwie tabletki po 40 mg każda) lub 40 mg symwastatyny (jedna tabletka po 40 mg i jedna tabletka placebo) dziennie przez 21 dni, doustnie lub poprzez sonda nosowo-żołądkowa.

Randomizacja Po spełnieniu kryteriów kwalifikowalności przeprowadzana jest randomizacja permutowanych bloków przy użyciu systemu komputerowego z listą przydziałów w losowej kolejności generowaną przez statystyka niezwiązanego z zespołem projektowym w celu ochrony zaślepienia i integralności badania. Przydziały badanych leków są ukryte w zapieczętowanych kopertach. Koperty te są otwierane wyłącznie przez badaczy prowadzących badania na miejscu, którzy nie są zaangażowani w kliniczne zarządzanie rekrutowanymi pacjentami. Stosunek alokacji wynosi 1:1. Zarówno zespół kliniczny (lekarski i pielęgniarski), jak i pacjenci nie znają przydziału badanego leku.

Wielkość próby Zakładając, że w grupie otrzymującej dużą dawkę ryzyko opóźnionego niedokrwienia mózgu jest o 35% mniejsze, a ryzyko wystąpienia opóźnionego niedokrwienia mózgu mniejsze o 20% w porównaniu z grupą otrzymującą standardową dawkę, w której występuje opóźnione niedokrwienie mózgu o 55%, potrzebnych będzie ogółem 212 pacjentów (80% mocy i dwustronna alfa=0,05). Jednakże, przy założeniu 10% straty w okresie obserwacji, konieczna będzie rekrutacja 236 pacjentów. Badanie zostało zaprojektowane z myślą o 30 pacjentach rekrutowanych w każdym z czterech ośrodków rocznie22-23; oczekuje się zatem, że w ciągu 24 miesięcy zostanie zrekrutowanych łącznie 240 pacjentów. W związku z opóźnieniami w rozpoczęciu rekrutacji pacjentów w niektórych ośrodkach uruchomiono dwa dodatkowe ośrodki (łącznie sześć) do rekrutacji pacjentów.

Stan próbny

Rekrutacja pacjentów zakończy się w marcu 2013 r., a ostatni zrekrutowany pacjent zostanie poddany ostatecznej ocenie w czerwcu 2013 r. Archiwizacja danych, analiza danych i upowszechnienie wyników badań nastąpi na początku 2014 roku.

Względy bezpieczeństwa

Choroby związane z narkotykami, w tym rabdomioliza i zapalenie wątroby, były rzadkie. W dwóch zgłoszonych badaniach pilotażowych tylko jeden pacjent wycofał się z badania z powodu podwyższonej aktywności enzymów miąższowych wątroby, która uległa odwróceniu po zaprzestaniu leczenia. Fosfokinaza kreatyniny (CPK), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w osoczu są monitorowane pod kątem wczesnych objawów zapalenia wątroby lub zapalenia mięśni co 7 dni lub w przypadku podejrzenia klinicznego. Podawanie badanego leku zostaje przerwane, jeśli poziom ALT/AST jest ponad trzykrotnie większy od normalnego poziomu >180 U/l lub CPK >1000 U/l. Poziom cholesterolu jest również monitorowany co tydzień.

Podejmować właściwe kroki

Poza wyżej wymienionymi badaniami laboratoryjnymi, pacjenci są codziennie obserwowani przez zespół kliniczny pod kątem wszelkich zdarzeń niepożądanych podczas przyjęcia do szpitala w stanie ostrym i raz w tygodniu przez pierwsze trzy tygodnie po wypisie. Umawiana jest trzymiesięczna wizyta kliniczna w celu oceny wyniku i ewentualnych działań niepożądanych. Numer kontaktowy jest dostępny dla zapisanych pacjentów w celu uzyskania odpowiedzi na pytania i zgłoszenia podejrzewanych zdarzeń niepożądanych.

Zarządzanie danymi i analiza statystyczna

Dane są gromadzone na odręcznych formularzach i archiwizowane w elektronicznej bazie danych chronionej hasłem.

Naszym celem jest przeprowadzenie analizy zamiaru leczenia przy użyciu prawdopodobieństwa dwustronnego, przy czym P <0,05 uważa się za statystycznie istotne. Proporcje z (a) DCI i (b) korzystnymi wynikami zostaną porównane ze statystykami chi-kwadrat. Analiza wrażliwości dla ICER zostanie przeprowadzona w celu znalezienia granic proporcji grup z (a) DCI i (b) korzystnymi wynikami, które wykazują wartości progowe.

Zaplanowane analizy eksploracyjne DCI i korzystnych wyników będą obejmować wieloczynnikową regresję logistyczną z wykorzystaniem stopnia SAH prezentacji, wieku oraz obecności lub braku bezpośrednich pooperacyjnych ubytków neurologicznych jako kluczowych zmiennych towarzyszących. Planowane są dodatkowe analizy eksploracyjne z podobnymi wieloczynnikowymi regresjami logistycznymi, z dodatkowymi zmiennymi porandomizacyjnymi dotyczącymi rozwoju wodogłowia, czasu leczenia wodogłowia i czasu leczenia tętniaka.

Zapewnienie jakości

Badanie jest zgodne z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Dane są zarządzane w zabezpieczonym systemie informatycznym przez dedykowanych asystentów badawczych nadzorowanych przez kierownika projektu. W przypadku wątpliwości lub niepewności w formularzach danych kontaktuje się z badaczami ośrodka. Komitetowi bezpieczeństwa i monitorującemu dane przewodniczy profesor Wai Sang Poon, profesor chirurgii Chińskiego Uniwersytetu w Hongkongu. Komitet jest odpowiedzialny za kwestie związane z lekami zastosowanymi w badaniu, interpretację nieoczekiwanych poważnych zdarzeń niepożądanych, przegląd postępów badania i przedkładanie powiązanych zaleceń komitetowi sterującemu badania.

Oczekiwany wynik badania

Będzie to pierwsze badanie mające na celu wyjaśnienie, czy symwastatyna w dużych dawkach jest skuteczniejsza niż zwykła dawka symwastatyny u pacjentów z ostrym krwotokiem podpajęczynówkowym w przebiegu tętniaka pod względem wyników neurologicznych i opłacalności. Ta luka w naszej wiedzy na temat stosowania statyn i interpretacji wyników badań jest bardzo ważna.

Czas trwania nauki

Pierwotnie planowany 24-miesięczny okres rekrutacji pacjentów został przedłużony do 30 miesięcy, z dodatkowymi 6 miesiącami niezbędnymi do zakończenia obserwacji pacjentów i archiwizacji danych. Całkowity okres studiów wyniesie zatem 36 miesięcy.

Zarządzanie projektami

Komitetem sterującym badania kierują główni badacze. Komitet jest odpowiedzialny za projekt badania, realizację badania, wnioski organów ds. etyki i zdrowia, poprawki do protokołów, ewentualną interpretację danych i rozpowszechnianie wyników.

Projekt statystyczny i randomizacja są nadzorowane przez profesora Benny'ego Zee z Wydziału Biostatystyki Jockey Club School of Public Health and Primary Care, Chińskiego Uniwersytetu w Hongkongu.

Badacze w ośrodku są odpowiedzialni za rekrutację pacjentów, zgłaszanie zdarzeń niepożądanych i gromadzenie danych.

Etyka

Protokół badania został zatwierdzony przez Połączoną Komisję ds. Etyki Badań Klinicznych CUHK-NTEC, Hongkong SAR, Chiny. Zgodę etyczną uzyskano od instytucjonalnych komisji rewizyjnych sześciu ośrodków neurochirurgicznych. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od kwalifikujących się pacjentów lub najbliższych krewnych w celu rekrutacji do badania.

Bibliografia

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Trendy czasowe w wynikach krwotoku podpajęczynówkowego: badanie populacyjne i przegląd systemowy. Neurologia. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Tętniakowaty krwotok podpajęczynówkowy. Praktyka chirurgiczna. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultrawczesne (w ciągu 24 godzin) leczenie tętniaka po krwotoku podpajęczynówkowym. Światowa neurochirurgia. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, geodeta I, Stokes BA. Wczesny mózgowy przepływ krwi i tomografia komputerowa w przewidywaniu niedokrwienia po pęknięciu tętniaka mózgu. J Neurochirurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Krwotok podpajęczynówkowy: diagnostyka, przyczyny i postępowanie. Mózg. 2001; 124:249-278.
6. Próba STASH. SimvaSTatin w krwotoku podpajęczynówkowym z tętniakiem — protokół wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Regulacja szlaku mewalonianu. Natura. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Naczyniowe skutki statyn w udarze. Udar mózgu. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotekcyjne właściwości statyny w niedokrwieniu mózgu i udarze mózgu. Udar mózgu. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Biochemiczne podstawy inhibitorów reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA jako środków neuroprotekcyjnych w tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym. Farmaceutyki. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Symwastatyna ponownie łączy dysfunkcyjną śródbłonkową syntazę tlenku azotu w eksperymentalnym krwotoku podpajęczynówkowym. PLUS JEDEN. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Ochrona przed udarem przez inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo (HMG) -CoA, w których pośredniczy śródbłonkowa syntaza tlenku azotu. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Symwastatyna zwiększa śródbłonkową syntazę tlenku azotu i łagodzi skurcz naczyń mózgowych spowodowany krwotokiem podpajęczynówkowym. Udar mózgu. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statyna indukują angiogenezę, neurogenezę i synaptogenezę po udarze. Anna Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Symwastatyna osłabia skurcz naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynówkowym u szczurów poprzez zwiększoną fosforylację Akt i śródbłonkową syntazę tlenku azotu. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Symwastatyna zmniejsza skurcz naczyń po tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym: wyniki pilotażowego randomizowanego badania klinicznego. Udar mózgu. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Wpływ ostrego leczenia prawastatyną na skurcz naczyń mózgowych, autoregulację i opóźnione deficyty niedokrwienne po tętniakowym krwotoku podpajęczynówkowym: randomizowane badanie fazy II z kontrolą placebo. Udar mózgu. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Wpływ ostrej prawastatyny na intensywność terapii ratunkowej, długość pobytu w szpitalu i 6-miesięczny wynik u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym. Udar mózgu. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie pilotażowe symwastatyny w tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym. Udar mózgu. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, uczestnicy Międzynarodowej Multidyscyplinarnej Konferencji Konsensusu na temat leczenia krwotoku podpajęczynówkowego w intensywnej terapii. Opieka neurokrytyczna. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Czy statyny poprawiają wyniki i zmniejszają częstość występowania skurczu naczyń po tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym: metaanaliza. Udar mózgu. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Dożylny siarczan magnezu w celu poprawy wyników po tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym. Dziennik znieczulenia neurochirurgicznego . 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Dożylny siarczan magnezu do tętniaka krwotoku podpajęczynówkowego (IMASH): randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie III fazy. Udar mózgu. 2010; 41:921-926.