Højdosis simvastatin til aneurysmal subaraknoidal blødning (HDS-SAH)

Titel: Højdosis simvastatin til aneurysmal subaraknoidal blødning (HDS-SAH): Et multicenter randomiseret kontrolleret dobbeltblindet klinisk forsøg.

Abstrakt

Baggrund: Eksperimentel dokumentation har indikeret fordelen ved simvastatin til behandling af subaraknoidal blødning. Simvastatin er også et potent middel til at reducere low-density lipoprotein (LDL). Der er dog ingen tilgængelige kliniske data til at sammenligne effektiviteten af ​​forskellige doseringsregimer (specifikt om et højdosisregime er mere effektivt end et normalt dosisregime) eller udføre relaterede omkostningseffektivitetsanalyser, selvom de biokemiske virkninger og relaterede neurobeskyttende mekanismer menes at være dosis-relaterede. Denne mangel i vores viden om, hvordan man bruger statiner og fortolker forsøgsresultater, er meget vigtig og motiverede efterforskerne til at udføre denne undersøgelse.

Formål: Vi antog, at firs milligram simvastatin dagligt (høj dosis) i løbet af tre uger initieret inden for 96 timer efter ictus vil reducere forekomsten af ​​forsinkede iskæmiske underskud efter subaraknoidal blødning sammenlignet med 40 mg simvastatin dagligt (normal dosis), hvilket fører til forbedringer i kliniske resultater og dermed omkostningseffektivitet.

Metoder: Studiedesignet er et randomiseret kontrolleret dobbeltblindet klinisk forsøg (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01077206). To hundrede og fyrre aneurysmale subaraknoidale blødningspatienter (der præsenteres inden for 96 timer efter ictus) fra seks neurokirurgiske centre rekrutteres over tre år. Primært resultatmål er Tilstedeværelse af forsinkede iskæmiske deficit (DID'er). Sekundære resultatmål omfatter Modified Rankin Disability Score (mRS) efter tre måneder (gunstigt hvis 0-2) og Cost-Effectiveness Analysis i form af overordnede direkte omkostninger pr. patient og inkrementel cost-effectiveness ratio (ICER).

Forventet resultat: Dette vil være det første studie, der afklarer, om højdosis simvastatin er bedre end normaldosis simvastatin til patienter med akut aneurysmal subaraknoidal blødning med hensyn til neurologiske resultater og omkostningseffektivitet.

Generel information

Protokoltitel: Højdosis simvastatin til aneurysmal subaraknoidal blødning (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01077206 (Fuld protokol tilgængelig online) Andet undersøgelses-id-nummer: GW005 Navn og adresse på finansieringsorganet: Health and Health Service Research Fund (referencenummer: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, Kina Studieprotokol bekræftet med bevillingsfinansieringsorgan: 15. september 2009 Etisk godkendelse af studieprotokollen: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kina

Undersøgelsesforskere:

Styrekomité: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Sikkerheds- og dataovervågningsudvalg: Poon WS, Zee B Biostatistik: Zee B

Webstedsefterforskere:

Kirurgisk afdeling, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Kina: Zhu XL, Wong GK; Neurokirurgisk afdeling, det 8. tilknyttede hospital ved Guangxi Medical University, Guangxi, Kina: M Liang; Neurokirurgisk afdeling, Sichuan-provinsen People's Hospital, Sichuan, Kina: HB Tan; Neurokirurgisk afdeling, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Kina: MW Lee, CK Wong; Neurokirurgisk afdeling, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Kina: TK Chan, YC Po; Neurokirurgisk afdeling, Kwong Wah Hospital, Hong Kong Kina: PY Woo, KY Chan

Begrundelse og baggrundsinformation

Selvom aneurysmal subarachnoid blødning (SAH) kun tegner sig for 3-5% af slagtilfælde, retfærdiggør dens dybe konsekvenser og unikke interventionsvindue dets klassificering som en separat enhed. Tidlig aneurismeokklusion, ekspert endovaskulær neurokirurgi og mikrokirurgi, brugen af ​​oral nimodipin og neurointensiv behandling er nu standarder for pleje.1-3 Ikke desto mindre er aneurysmal subaraknoidal blødning stadig forbundet med dødelighed efter en måned for halvdelen af ​​alle patienter, og den anden halvdel er tilbage med handicap.

Eksperimentel dokumentation indikerer fordelene ved simvastatin til behandling af subaraknoidal blødning.4-15 Simvastatin er også potent til at reducere LDL, med en dokumenteret sikkerhedsprofil. Tre randomiserede placebokontrollerede pilotforsøg har understøttet brugen af ​​statiner (to med 80 mg simvastatin og en med 40 mg pravastatin) til behandling af aneurysmal subaraknoidal blødning.17-19 En systemisk gennemgang har antydet, at simvastatin også kan reducere forsinket cerebral iskæmi efter aneurysmal subaraknoidal blødning20, og en anden meta-analyse har anbefalet rutinemæssig brug af statiner i behandlingen af ​​patienter med aneurysmal SAH.21 Endelig er der et igangværende multicenter, placebo. -kontrolleret fase III-forsøg, der vurderer de kliniske fordele ved behandling med 40 mg simvastatin dagligt [http://www.stashtrial.com/home.html].

Der er dog ingen tilgængelige kliniske data til at sammenligne effektiviteten af ​​forskellige doseringsregimer (specifikt om et højdosisregime er mere effektivt end et normalt dosisregime) eller udføre relaterede omkostningseffektivitetsanalyser, selvom de biokemiske virkninger og relaterede neurobeskyttende mekanismer menes at være dosis-relaterede. Denne mangel i vores viden om, hvordan man bruger statiner og fortolker forsøgsresultater, er meget vigtig og motiverede efterforskerne til at udføre denne undersøgelse.

Studiemål og mål

Formålet med undersøgelsen er at afgøre, om en høj dosis simvastatin til aneurysmal subaraknoidal blødning er overlegen i forhold til en normal dosis med hensyn til kliniske resultater og omkostningseffektivitet. Vi antog, at firs milligram simvastatin dagligt (høj dosis) i løbet af tre uger initieret inden for 96 timer efter ictus vil reducere forekomsten af ​​forsinkede iskæmiske underskud efter subaraknoidal blødning sammenlignet med 40 mg simvastatin dagligt (normal dosis), hvilket fører til forbedringer i klinisk resultater og dermed omkostningseffektivitet.

Studere design

Studiedesignet er et multicenter randomiseret kontrolleret dobbeltblindet (deltagere og resultatbedømmere) kliniske forsøg.

Metodik

Emner

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen 18-70 år, for hvem den indlagte neurokirurg har et højt indeks for mistanke om en spontan aneurysmal subaraknoidal blødning med overbevisende CT-scanningsfund.
2. Enhver klinisk karakter, forudsat at der er en rimelig udsigt til overlevelse.
3. Forsinkelsen fra tidspunktet for præsenterende ictus indtil randomisering og påbegyndelse af forsøgsmedicin overstiger ikke 96 timer.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der ikke kan reddes: dem med fikserede og udvidede pupiller efter genoplivning og/eller en ødelæggende scanning, der forudsætter endelig behandling.
2. Tidligere statinbehandling.
3. Nuværende forløb med lægemidler af Warfarin-typen.
4. Graviditet.
5. Kendt nyre- eller leverinsufficiens.
6. Mistænkt eller kendt yderligere sygdomsproces, der truer den forventede levetid (f. malignitet).
7. Kendt eller stærk mistanke om stofmisbrug eller alkoholisme, eller sandsynligheden for at kunne ændres til enten ved 3-måneders opfølgning.
8. Nuværende forløb af amiodaron, verapamil eller potente CYP3A4-hæmmere.

Resultatmål og opfølgning:

Primære resultatmål:

1. Tilstedeværelse af forsinkede iskæmiske deficit (DID'er): et fald på to eller flere punkter på den modificerede Glasgow Coma Scale, nyt fokalt neurologisk deficit, der varer mere end 2 timer, nyt hjerneinfarkt eller CT-perfusionsbevis for cerebral iskæmi, der ikke er relateret til operation/embolisering, genblødning , hydrocephalus, infektion, elektrolyt eller metabolisk forstyrrelse.

   Sekundære resultatmål:

2. Modificeret Rankin Disability Score (mRS) efter tre måneder (gunstig hvis 0-2).
3. Omkostningseffektiv analyse i form af overordnede direkte omkostninger pr. patient og inkrementelle omkostningseffektivitetsforhold (ICER) for højdosisgruppen versus normaldosisgruppen, dvs. omkostningsforskellen pr. patient divideret med forskellen i procentdelen af ​​(a ) gunstige resultater og (b) forsinket cerebral iskæmi. Sensitivitetsanalyser for ICER vil blive udført ved hjælp af procenterne af gunstige resultater og forsinket cerebral iskæmi.

Studiebeskrivelse

Der er opnået etisk godkendelse fra de respektive institutionelle revisionsnævn. Undersøgelsen overholder de internationale kvalitetsstandarder i retningslinjerne for god klinisk praksis. Efter informeret samtykke fra patienter eller deres pårørende randomiseres forsøgspersonerne til at modtage 80 mg simvastatin (to tabletter á 40 mg hver) eller 40 mg simvastatin (en tablet á 40 mg og en placebotablet) dagligt i 21 dage oralt eller gennem en nasogastrisk sonde.

Randomisering Når berettigelseskriterierne er opfyldt, udføres en permuteret-blok-randomisering ved hjælp af et computersystem med en tildelingsliste i tilfældig rækkefølge genereret af en statistiker, der ikke er relateret til projektgruppen, for at beskytte undersøgelsens blinding og integritet. Studielægemiddeltildelingerne er skjult i forseglede kuverter. Disse kuverter åbnes kun af stedundersøgelsesforskere, der ikke er involveret i den kliniske behandling af de rekrutterede patienter. Tildelingsforholdet er 1:1. Både det kliniske team (medicinsk og sygeplejerske) og patienterne er blinde over for lægemiddelallokeringen.

Prøvestørrelse Forudsat at højdosisgruppen har en 35 % forsinket cerebral iskæmirisiko med en 20 % absolut reduktion i forsinket cerebral iskæmi sammenlignet med standarddosisgruppen med 55 % forsinket cerebral iskæmi, vil der være behov for i alt 212 patienter (80 % effekt og 2-sidet alfa=0,05). Men forudsat et tab på 10 % for at følge op, vil 236 patienter skulle rekrutteres. Undersøgelsen blev designet med en forventning om, at 30 patienter rekrutteres på hvert af fire centre om året22-23; i alt 240 patienter forventes således at blive rekrutteret over en 24 måneders periode. På grund af forsinkelser i opstart af patientrekruttering i nogle centre, blev der iværksat to ekstra centre (i alt seks) til patientrekruttering.

Prøvestatus

Patientrekruttering afsluttes i marts 2013, og den sidste rekrutterede patient skal til endelig resultatvurdering i juni 2013. Dataarkivering, dataanalyser og formidling af undersøgelsesresultater vil finde sted primo 2014.

Sikkerhedshensyn

Lægemiddelrelaterede sygdomme, herunder rhabdomyolyse og hepatitis, har været sjældne. I de to rapporterede pilotundersøgelser trak kun én patient sig tilbage på grund af forhøjede leverenzymer i leveren, som vendte ved ophør af medicinering. Plasmakreatininfosfokinase (CPK), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) monitoreres for tidlige tegn på hepatitis eller myositis hver 7. dag eller ved klinisk mistanke. Administration af undersøgelseslægemidlet ophører, hvis ALAT/AST er mere end tre gange det normale niveau på >180U/L eller CPK >1.000U/L. Kolesterolniveauet overvåges også ugentligt.

Opfølgning

Udover ovennævnte laboratorieundersøgelser følges patienterne dagligt af det kliniske team for eventuelle uønskede hændelser under akut indlæggelse og ugentligt i de første tre uger ved udskrivning. Der arrangeres et tre-måneders klinisk besøg med henblik på vurdering af resultatet og mulige bivirkninger. Et kontaktnummer er tilgængeligt for de tilmeldte patienter for forespørgsler og formodede bivirkninger.

Datastyring og statistisk analyse

Data indsamles på håndskrevne formularer og arkiveres i en adgangskodebeskyttet elektronisk database.

Vi sigter mod at udføre en intention-to-treat-analyse ved brug af tosidet sandsynlighed, hvor P<0,05 anses for statistisk signifikant. Andele med (a) DCI og (b) gunstige resultater vil blive sammenlignet med chi-square-statistikker. En følsomhedsanalyse for ICER vil blive udført for at finde grænserne for andelen af ​​grupper med (a) DCI og (b) gunstige resultater, der viser tærskelværdier.

Planlagte eksplorative analyser af DCI og gunstige resultater vil omfatte multivariat logistisk regression ved brug af præsentations SAH-grad, alder og tilstedeværelsen eller fraværet af umiddelbare post-processuelle neurologiske mangler som de vigtigste kovariater. Yderligere eksplorative analyser med lignende multivariate logistiske regressioner er planlagt, med de ekstra post-randomiseringsvariable for udvikling af hydrocephalus, timing af hydrocephalusbehandling og timing af aneurismebehandling.

Kvalitetssikring

Undersøgelsen følger retningslinjerne for god klinisk praksis. Data administreres i et sikret computersystem af en dedikeret forskningsassistent overvåget af hovedefterforskeren. Stedets efterforskere kontaktes i tilfælde af tvivl eller usikkerhed i dataformularer. Sikkerheds- og dataovervågningsudvalget ledes af professor Wai Sang Poon, professor i kirurgi, det kinesiske universitet i Hong Kong. Komiteen er ansvarlig for spørgsmål, der opstår fra de lægemidler, der er brugt i undersøgelsen, fortolkning af uventede større uønskede hændelser, gennemgang af undersøgelsens fremskridt og indsendelse af relaterede anbefalinger til undersøgelsens styregruppe.

Forventet resultat af undersøgelsen

Dette vil være det første studie, der afklarer, om højdosis simvastatin er mere effektivt end normaldosis simvastatin til patienter med akut aneurysmal subaraknoidal blødning, hvad angår neurologiske resultater og omkostningseffektivitet. Denne mangel i vores viden om, hvordan man bruger statiner og fortolker forsøgsresultater, er meget vigtig.

Studiets varighed

Den oprindeligt målrettede 24-måneders patientrekrutteringstid er blevet forlænget til 30 måneder, med yderligere 6 måneder påkrævet for at fuldføre patientopfølgningen og dataarkivet. Den samlede studieperiode bliver således 36 måneder.

Projektledelse

Studiestyregruppen ledes af hovedforskerne. Udvalget er ansvarlig for undersøgelsesdesign, undersøgelsesimplementering, ansøgninger om etik og sundhedsmyndigheder, protokolændringer, eventuel datafortolkning og formidling af resultater.

Statistisk design og randomisering bliver overvåget af professor Benny Zee, afdelingen for biostatistik, Jockey Club School of Public Health and Primary Care, det kinesiske universitet i Hong Kong.

Undersøgelserne på stedet er ansvarlige for patientrekruttering, rapportering af uønskede hændelser og fuldførelse af dataindsamlingen.

Etik

Studieprotokollen blev godkendt af Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kina. Etisk godkendelse blev opnået fra de institutionelle bedømmelsesnævn på de seks neurokirurgiske centre. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra kvalificerede patienter eller pårørende til rekruttering til undersøgelsen.

Referencer

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Tidstendenser i resultatet af subaraknoidal blødning: Populationsbaseret undersøgelse og systemisk gennemgang. Neurologi. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurysmal subaraknoidal blødning. Kirurgisk praksis. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultra-tidlig (inden for 24 timer) aneurismebehandling efter subaraknoidal blødning. Verdens neurokirurgi. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. Tidlig cerebral blodgennemstrømning og computertomografi til at forudsige iskæmi efter cerebral aneurismeruptur. J Neurokirurgi. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subaraknoidal blødning: diagnose, årsager og behandling. Hjerne. 2001; 124:249-278.
6. STASH-forsøg. SimvaSTAtin i aneurysmal subaraknoidal blødning - en multicenter randomiseret kontrolleret klinisk fase III studieprotokol. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Regulering af mevalonatvejen. Natur. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Vaskulære virkninger af statiner i slagtilfælde. Slag. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotektive egenskaber af statin i cerebral iskæmi og slagtilfælde. Slag. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Det biokemiske grundlag for hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktasehæmmere som neurobeskyttende midler ved aneurysmal subaraknoidal blødning. Lægemidler. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatin genkobler dysfunktionel endothelial nitrogenoxidsyntase i eksperimentel subaraknoidal blødning. PLoS ONE. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Beskyttelse af slagtilfælde med 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA-reduktasehæmmere medieret af endotel nitrogenoxidsyntase. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatin øger endothelial nitrogenoxidsyntase og lindrer cerebral vasospasme som følge af subaraknoidal blødning. Slag. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statin inducerer angiogenese, neurogenese og synaptogenese efter slagtilfælde. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Simvastatin-dæmpning af cerebral vasospasme efter subaraknoidal blødning hos rotter via øget phosphorylering af Akt og endotel nitrogenoxidsyntase. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatin reducerer vasospasme efter aneurysmal subaraknoidal blødning: resultater af et randomiseret pilotforsøg. Slag. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effekter af akut behandling med pravastatin på cerebral vasospasme, autoregulering og forsinkede iskæmiske underskud efter aneurysmal subaraknoidal blødning: et fase II randomiseret placebo-kontrolleret forsøg. Slag. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effekter af akut Pravstatin på intensiteten af ​​redningsterapi, længden af ​​indlæggelse og 6-måneders udfald hos patienter efter subaraknoidal blødning. Slag. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. En randomiseret dobbeltblind, placebokontrolleret pilotundersøgelse af Simvastatin i aneurysmal subaraknoidal blødning. Slag. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, deltagerne i International Multidisciplinary Consensus Conference on the Critical Care Management of Subarachnoid Hemorrhage. Neurokrit pleje. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Forbedrer statiner resultater og reducerer forekomsten af ​​vasospasme efter aneurysmal subaraknoidal blødning: en meta-analyse. Slag. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intravenøs magnesiumsulfat for at forbedre resultatet efter aneurysmal subaraknoidal blødning. Journal of Neurokirurgisk Anæstesi. 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intravenøs magnesiumsulfat til aneurysmal subaraknoidal blødning (IMASH): Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter fase III-forsøg. Slag. 2010; 41:921-926.