Høydose Simvastatin for aneurysmal subaraknoidal blødning (HDS-SAH)

Tittel: Høydose Simvastatin for aneurysmal subaraknoidal blødning (HDS-SAH): En multisenter randomisert kontrollert dobbeltblindet klinisk studie.

Abstrakt

Bakgrunn: Eksperimentelle bevis har indikert fordelen med simvastatin ved behandling av subaraknoidal blødning. Simvastatin er også et potent middel for å redusere lavdensitetslipoprotein (LDL). Det er imidlertid ingen tilgjengelige kliniske data for å sammenligne effekten av forskjellige doseringsregimer (spesifikt om et høydoseregime er mer effektivt enn et normalt doseringsregime) eller utføre relaterte kostnadseffektivitetsanalyser, selv om de biokjemiske virkningene og relaterte nevrobeskyttende mekanismer antas å være doseringsrelaterte. Dette gapet i vår kunnskap om hvordan man bruker statiner og tolker forsøksresultater er svært viktig, og motiverte etterforskerne til å gjennomføre denne studien.

Mål: Vi antok at åtti milligram simvastatin daglig (høy dose) over tre uker initiert innen 96 timer etter ictus vil redusere forekomsten av forsinket iskemisk underskudd etter subaraknoidal blødning sammenlignet med 40 mg simvastatin daglig (normal dose), noe som fører til forbedringer i kliniske utfall og dermed kostnadseffektivitet.

Metoder: Studiedesignet er en randomisert kontrollert dobbeltblindet klinisk studie (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01077206). To hundre og førti pasienter med aneurysmal subaraknoidal blødning (som presenteres innen 96 timer etter ictus) fra seks nevrokirurgiske sentre rekrutteres over tre år. Primært utfallsmål er Tilstedeværelse av forsinkede iskemiske deficit (DID). Sekundære utfallsmål inkluderer Modified Rankin Disability Score (mRS) ved tre måneder (gunstig hvis 0-2) og Cost-Effectiveness Analysis når det gjelder total direkte kostnad per pasient og inkrementell kostnadseffektivitet (ICER).

Forventet utfall: Dette vil være den første studien for å avklare om høydose simvastatin er bedre enn normaldose simvastatin for pasienter med akutt aneurysmal subaraknoidalblødning når det gjelder nevrologiske utfall og kostnadseffektivitet.

Generell informasjon

Protokolltittel: Høydose simvastatin for aneurysmal subaraknoidalblødning (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01077206 (Full protokoll tilgjengelig online) Annet studie-ID-nummer: GW005 Navn og adresse til finansieringsbyrået: Health and Health Service Research Fund (Referansenummer: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China Study protocol bekreftet med tilskuddsfinansieringsorgan: 15. september 2009 Etikkgodkjenning av studieprotokollen: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kina

Studieetterforskere:

Styringskomité: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Sikkerhets- og dataovervåkingskomité: Poon WS, Zee B Biostatistikk: Zee B

Nettstedsetterforskere:

Kirurgisk avdeling, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Kina: Zhu XL, Wong GK; Avdeling for nevrokirurgi, det 8. tilknyttede sykehuset ved Guangxi Medical University, Guangxi, Kina: M Liang; Nevrokirurgisk avdeling, Sichuan-provinsens folkesykehus, Sichuan, Kina: HB Tan; Avdeling for nevrokirurgi, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Kina: MW Lee, CK Wong; Avdeling for nevrokirurgi, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Kina: TK Chan, YC Po; Avdeling for nevrokirurgi, Kwong Wah sykehus, Hong Kong Kina: PY Woo, KY Chan

Begrunnelse og bakgrunnsinformasjon

Selv om aneurysmal subaraknoidal blødning (SAH) bare utgjør 3-5 % av slagene, rettferdiggjør dens dype konsekvenser og unike intervensjonsvindu klassifiseringen som en separat enhet. Tidlig okklusjon av aneurisme, ekspert endovaskulær nevrokirurgi og mikrokirurgi, bruk av oral nimodipin og nevro-intensiv pleie er nå standardene for omsorg.1-3 Likevel er aneurismal subaraknoidal blødning fortsatt forbundet med dødelighet ved én måned for halvparten av alle pasienter, og den andre halvparten sitter igjen med funksjonshemming.

Eksperimentelle bevis indikerer fordelen med simvastatin ved behandling av subaraknoidal blødning.4-15 Simvastatin er også potent i å redusere LDL, med en bevist sikkerhetsprofil. Tre randomiserte placebokontrollerte pilotstudier har støttet bruken av statiner (to med 80 mg simvastatin og en med 40 mg pravastatin) for behandling av aneurysmal subaraknoidal blødning.17-19 En systemisk oversikt har antydet at simvastatin også kan redusere forsinket cerebral iskemi etter aneurysmal subaraknoidal blødning,20 og en annen metaanalyse har anbefalt rutinemessig bruk av statiner i omsorgen for pasienter med aneurysmal SAH.21 Endelig er det et pågående multisenter, placebo -kontrollert fase III-studie som vurderer de kliniske fordelene ved behandling med 40 mg simvastatin daglig [http://www.stashtrial.com/home.html].

Det er imidlertid ingen tilgjengelige kliniske data for å sammenligne effekten av forskjellige doseringsregimer (spesifikt om et høydoseregime er mer effektivt enn et normalt doseringsregime) eller utføre relaterte kostnadseffektivitetsanalyser, selv om de biokjemiske virkningene og relaterte nevrobeskyttende mekanismer antas å være doseringsrelaterte. Dette gapet i vår kunnskap om hvordan man bruker statiner og tolker forsøksresultater er svært viktig, og motiverte etterforskerne til å gjennomføre denne studien.

Studiemål og mål

Målet med studien er å finne ut om en høy dose simvastatin for aneurysmal subaraknoidal blødning er overlegen en normal dose når det gjelder kliniske utfall og kostnadseffektivitet. Vi antok at åtti milligram simvastatin daglig (høy dose) over tre uker initiert innen 96 timer etter ictus vil redusere forekomsten av forsinkede iskemiske underskudd etter subaraknoidal blødning sammenlignet med 40 mg simvastatin daglig (normal dose), som fører til forbedringer i klinisk resultater og dermed kostnadseffektivitet.

Studere design

Studiedesignet er en multisenter randomisert kontrollert dobbeltblindet (deltakere og resultatbedømmere) klinisk studie.

Metodikk

Emner

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter i alderen 18-70 år som innlagt nevrokirurg har høy mistankeindeks for spontan aneurysmal subaraknoidalblødning med overbevisende CT-skanningsfunn.
2. Enhver klinisk karakter, forutsatt at det er rimelige utsikter til å overleve.
3. Forsinkelsen fra tidspunktet for presentasjon av ictus til randomisering og oppstart av prøvemedisinering overstiger ikke 96 timer.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som ikke kan reddes: de med fikserte og utvidede pupiller etter gjenopplivning, og/eller en ødeleggende skanning som forutsetter endelig behandling.
2. Tidligere statinbehandling.
3. Nåværende kur med legemidler av typen Warfarin.
4. Svangerskap.
5. Kjent nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
6. Mistenkt eller kjent tilleggssykdomsprosess som truer forventet levealder (f.eks. malignitet).
7. Kjent eller sterk mistanke om narkotikamisbruk eller alkoholisme, eller sannsynligheten for å kunne endres til enten ved 3-måneders oppfølging.
8. Nåværende kurs av amiodaron, verapamil eller potente CYP3A4-hemmere.

Resultatmål og oppfølging:

Primære resultatmål:

1. Tilstedeværelse av forsinkede iskemiske underskudd (DIDs): et fall på to eller flere punkter på den modifiserte Glasgow Coma Scale, nytt fokalt nevrologisk underskudd som varer mer enn 2 timer, nytt hjerneinfarkt eller CT-perfusjonsbevis på cerebral iskemi som ikke er relatert til kirurgi/embolisering, reblødning , hydrocephalus, infeksjon, elektrolytt eller metabolsk forstyrrelse.

   Sekundære utfallsmål:

2. Modifisert Rankin Disability Score (mRS) etter tre måneder (gunstig hvis 0-2).
3. Kostnadseffektiv analyse i form av total direkte kostnad per pasient og inkrementell kostnadseffektivitet (ICER) for høydosegruppen versus normaldosegruppen, dvs. kostnadsforskjellen per pasient delt på forskjellen i prosentandelen av (a ) gunstige utfall og (b) forsinket cerebral iskemi. Sensitivitetsanalyser for ICER vil bli utført ved å bruke prosentandeler av gunstige utfall og forsinket cerebral iskemi.

Studiebeskrivelse

Etisk godkjenning er innhentet fra de respektive institusjonelle revisjonskomiteene. Studien følger de internasjonale kvalitetsstandardene gitt i retningslinjene for god klinisk praksis. Etter informert samtykke fra pasienter eller deres pårørende, randomiseres forsøkspersoner til å motta 80 mg simvastatin (to tabletter på 40 mg hver) eller 40 mg simvastatin (en tablett på 40 mg og en placebotablett) per dag i 21 dager oralt eller gjennom en nasogastrisk sonde.

Randomisering Når kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, utføres en permutert-blokk-randomisering ved hjelp av et datasystem med en tildelingsliste i tilfeldig rekkefølge generert av en statistiker som ikke er relatert til prosjektgruppen for å beskytte blindingen og integriteten til studien. Studiemedikamentoppgavene er skjult i forseglede konvolutter. Disse konvoluttene åpnes kun av stedsundersøkelsesforskere som ikke er involvert i den kliniske behandlingen av de rekrutterte pasientene. Tildelingsforholdet er 1:1. Både det kliniske teamet (medisinsk og sykepleie) og pasientene er blindet for studielegemiddelallokeringen.

Prøvestørrelse Forutsatt at høydosegruppen har 35 % forsinket cerebral iskemirisiko med 20 % absolutt reduksjon i forsinket cerebral iskemi sammenlignet med standarddosegruppen med 55 % forsinket cerebral iskemi, vil totalt 212 pasienter være nødvendig. (80 % kraft og 2-sidig alfa=0,05). Forutsatt et tap på 10 % for å følge opp, vil imidlertid 236 pasienter måtte rekrutteres. Studien ble designet med forventning om at 30 pasienter skulle rekrutteres ved hvert av fire sentre per år22-23; totalt 240 pasienter forventes dermed å bli rekruttert over en 24 måneders periode. På grunn av forsinkelser i oppstart av pasientrekruttering i enkelte sentre, ble det satt i gang to ekstra sentre (totalt seks) for pasientrekruttering.

Prøvestatus

Pasientrekruttering vil være ferdig i mars 2013, og siste rekrutterte pasient skal for endelig resultatvurdering i juni 2013. Dataarkivering, dataanalyser og formidling av studieresultater vil skje tidlig i 2014.

Sikkerhetshensyn

Legemiddelrelaterte sykdommer inkludert rabdomyolyse og hepatitt har vært sjeldne. I de to rapporterte pilotstudiene trakk kun én pasient seg på grunn av forhøyede leverparenkymale enzymer, som reverserte ved seponering av medisinering. Plasmakreatininfosfokinase (CPK), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) overvåkes for tidlige tegn på hepatitt eller myositt hver 7. dag eller ved klinisk mistanke. Administrering av studiemedikamentet opphører hvis ALAT/AST er mer enn tre ganger det normale nivået på >180U/L eller CPK >1000U/L. Kolesterolnivået overvåkes også ukentlig.

Følge opp

I tillegg til laboratorieprøvene nevnt ovenfor, følges pasientene daglig opp av det kliniske teamet for eventuelle uønskede hendelser ved akutt innleggelse og ukentlig de tre første ukene ved utskrivning. Det arrangeres et tre måneders klinisk besøk for utfallsvurdering og mulig uønsket hendelse. Et kontaktnummer er tilgjengelig for de registrerte pasientene for spørsmål og mistenkt bivirkningsrapport.

Databehandling og statistisk analyse

Data samles inn på håndskrevne skjemaer og arkiveres i en passordbeskyttet elektronisk database.

Vi tar sikte på å utføre en intention-to-treat-analyse ved bruk av tosidig sannsynlighet, med P<0,05 ansett som statistisk signifikant. Andel med (a) DCI og (b) gunstige utfall vil bli sammenlignet med kjikvadratstatistikk. En sensitivitetsanalyse for ICER vil bli utført for å finne grensene for proporsjoner av grupper med (a) DCI og (b) gunstige utfall som viser terskelverdier.

Planlagte eksplorative analyser av DCI og gunstige utfall vil inkludere multivariat logistisk regresjon ved bruk av presentasjon SAH-grad, alder og tilstedeværelse eller fravær av umiddelbare post-prosessuelle nevrologiske mangler som de viktigste kovariatene. Ytterligere eksplorative analyser med lignende multivariate logistiske regresjoner er planlagt, med de ekstra post-randomiseringsvariablene for utvikling av hydrocephalus, tidspunkt for behandling av hydrocephalus og tidspunkt for behandling av aneurisme.

Kvalitetssikring

Studien er i samsvar med retningslinjene for god klinisk praksis. Data administreres i et sikret datasystem av en dedikert forskningsassistent under oppsyn av hovedetterforskeren. Stedets etterforskere kontaktes ved tvil eller usikkerhet i dataskjemaer. Sikkerhets- og dataovervåkingskomiteen ledes av professor Wai Sang Poon, professor i kirurgi, det kinesiske universitetet i Hong Kong. Komiteen er ansvarlig for spørsmål som oppstår fra legemidlene som brukes i studien, tolkning av uventede store uønskede hendelser, gjennomgang av studiens fremdrift og innsending av relaterte anbefalinger til studiens styringskomité.

Forventet resultat av studien

Dette vil være den første studien som avklarer om høydose simvastatin er mer effektivt enn normaldose simvastatin for pasienter med akutt aneurysmal subaraknoidalblødning, når det gjelder nevrologiske utfall og kostnadseffektivitet. Dette gapet i vår kunnskap om hvordan man bruker statiner og tolker forsøksresultater er svært viktig.

Studiens varighet

Den opprinnelig målrettede 24-måneders pasientrekrutteringsperioden er utvidet til 30 måneder, med ytterligere 6 måneder som kreves for å fullføre pasientoppfølgingen og dataarkivet. Samlet studietid blir dermed 36 måneder.

Prosjektledelse

Studiestyringsgruppen ledes av hovedetterforskerne. Utvalget har ansvar for studiedesign, studiegjennomføring, søknader om etikk og helsemyndigheter, protokollendringer, eventuell datatolkning og formidling av resultater.

Statistisk design og randomisering blir overvåket av professor Benny Zee, avdeling for biostatistikk, Jockey Club School of Public Health and Primary Care, det kinesiske universitetet i Hong Kong.

Etterforskerne av stedsstudiene er ansvarlige for pasientrekruttering, rapportering av uønskede hendelser og fullføring av datainnsamlingen.

Etikk

Studieprotokollen ble godkjent av Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kina. Etisk godkjenning ble innhentet fra de institusjonelle vurderingskomiteene ved de seks nevrokirurgiske sentrene. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra kvalifiserte pasienter eller pårørende for rekruttering til studien.

Referanser

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Tidstrender i utfall av subaraknoidal blødning: Populasjonsbasert studie og systemisk gjennomgang. Nevrologi. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurysmal subaraknoidal blødning. Kirurgisk praksis. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultratidlig (innen 24 timer) aneurismebehandling etter subaraknoidalblødning. Verdens nevrokirurgi. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. Tidlig cerebral blodstrøm og datastyrt tomografi for å forutsi iskemi etter cerebral aneurismeruptur. J Nevrokirurgi. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subaraknoidal blødning: diagnose, årsaker og behandling. Hjerne. 2001; 124:249-278.
6. STASH prøveversjon. SimvaSTAtin i Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage - en multisenter randomisert kontrollert klinisk fase III studieprotokoll. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Regulering av mevalonatveien. Natur. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Vaskulære effekter av statiner ved hjerneslag. Slag. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Nevroprotektive egenskaper av statin ved cerebral iskemi og hjerneslag. Slag. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Det biokjemiske grunnlaget for hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktasehemmere som nevrobeskyttende midler ved aneurysmal subaraknoidal blødning. Legemidler. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatin kobler på nytt dysfunksjonell endotel nitrogenoksidsyntase i eksperimentell subaraknoidal blødning. PLoS EN. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Beskyttelse mot slag av 3-hydroksy-3-metylglutaryl (HMG)-CoA-reduktasehemmere mediert av endotel nitrogenoksidsyntase. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatin øker endotelial nitrogenoksidsyntase og lindrer cerebral vasospasme som følge av subaraknoidal blødning. Slag. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statin induserer angiogenese, nevrogenese og synaptogenese etter hjerneslag. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Simvastatin-demping av cerebral vasospasme etter subaraknoidal blødning hos rotter via økt fosforylering av Akt og endotel nitrogenoksidsyntase. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatin reduserer vasospasme etter aneurysmal subaraknoidal blødning: resultater fra en pilot randomisert klinisk studie. Slag. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effekter av akutt behandling med pravastatin på cerebral vasospasme, autoregulering og forsinket iskemisk underskudd etter aneurysmal subaraknoidal blødning: en fase II randomisert placebokontrollert studie. Slag. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effekter av akutt Pravstatin på intensiteten av redningsterapi, lengde på innleggelse og 6 måneders utfall hos pasienter etter subaraknoidal blødning. Slag. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. En randomisert dobbeltblind, placebokontrollert pilotstudie av Simvastatin ved aneurysmal subaraknoidalblødning. Slag. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, deltakerne i International Multidisciplinary Consensus Conference on the Critical Care Management of Subarachnoid Hemorrhage. Nevrokritomsorg. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Forbedrer statiner resultatene og reduserer forekomsten av vasospasme etter aneurysmal subaraknoidalblødning: en metaanalyse. Slag. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intravenøs magnesiumsulfat for å forbedre resultatet etter aneurysmal subaraknoidalblødning. Journal of Neurosurgical Anesthesia. 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intravenøst ​​magnesiumsulfat for aneurysmal subaraknoidal blødning (IMASH): En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, multisenter fase III-studie. Slag. 2010; 41:921-926.