Hooggedoseerde simvastatine voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding (HDS-SAH)

Titel: Hoge dosis simvastatine voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding (HDS-SAH): een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische studie.

Abstract

Achtergrond: Experimenteel bewijs heeft het voordeel van simvastatine bij de behandeling van subarachnoïdale bloedingen aangetoond. Simvastatine is ook een krachtig middel voor het verminderen van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL). Er zijn echter geen klinische gegevens beschikbaar om de werkzaamheid van verschillende doseringsregimes te vergelijken (met name of een hoge dosis effectiever is dan een normale dosering) of gerelateerde kosteneffectiviteitsanalyses uit te voeren, hoewel de biochemische werking en gerelateerde neuroprotectieve mechanismen worden verondersteld doseringsgerelateerd te zijn. Deze leemte in onze kennis over het gebruik van statines en het interpreteren van onderzoeksresultaten is erg belangrijk en motiveerde de onderzoekers om deze studie uit te voeren.

Doelstelling: We veronderstelden dat tachtig milligram simvastatine per dag (hoge dosis) gedurende drie weken, gestart binnen 96 uur na de ictus, de incidentie van vertraagde ischemische tekorten na subarachnoïdale bloeding zal verminderen in vergelijking met 40 mg simvastatine per dag (normale dosis), wat leidt tot verbeteringen in klinische uitkomsten en dus kosteneffectiviteit.

Methoden: De onderzoeksopzet is een gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde klinische studie (ClinicalTrials.gov ID: NCT01077206). Tweehonderdveertig aneurysmale subarachnoïdale bloedingpatiënten (die zich binnen 96 uur na de ictus presenteren) uit zes neurochirurgische centra worden gerekruteerd over een periode van drie jaar. Primaire uitkomstmaat is Aanwezigheid van vertraagde ischemische tekorten (DID's). Secundaire uitkomstmaten zijn Modified Rankin Disability Score (mRS) na drie maanden (gunstig indien 0-2) en kosteneffectiviteitsanalyse in termen van totale directe kosten per patiënt en incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER).

Verwacht resultaat: Dit zal het eerste onderzoek zijn dat duidelijk maakt of een hoge dosis simvastatine beter is dan een normale dosis simvastatine voor patiënten met acute aneurysmale subarachnoïdale bloeding in termen van neurologische uitkomsten en kosteneffectiviteit.

Algemene informatie

Protocoltitel: Hoge dosis simvastatine voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identificatiecode: NCT01077206 (volledig protocol online beschikbaar) Ander studie-ID-nummer: GW005 Naam en adres van de financierende instantie: Health and Health Service Research Fund (Referentienummer: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China Studieprotocol bevestigd door subsidieverstrekker: 15 september 2009 Ethische goedkeuring van het onderzoeksprotocol: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, China

Onderzoek onderzoekers:

Stuurgroep: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Veiligheids- en gegevensbewakingscommissie: Poon WS, Zee B Biostatistiek: Zee B

Site-onderzoekers:

Afdeling Chirurgie, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, China: Zhu XL, Wong GK; Afdeling Neurochirurgie, het 8e aangesloten ziekenhuis van de Guangxi Medical University, Guangxi, China: M Liang; Afdeling Neurochirurgie, Volksziekenhuis van de provincie Sichuan, Sichuan, China: HB Tan; Afdeling Neurochirurgie, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, China: MW Lee, CK Wong; Afdeling Neurochirurgie, Princess Margaret Hospital, Hong Kong China: TK Chan, YC Po; Afdeling Neurochirurgie, Kwong Wah Hospital, Hong Kong China: PY Woo, KY Chan

Rationale en achtergrondinformatie

Hoewel aneurysmale subarachnoïdale bloeding (SAH) slechts 3-5% van de beroertes uitmaakt, rechtvaardigen de ingrijpende gevolgen en het unieke interventievenster de classificatie als een afzonderlijke entiteit. Vroege aneurysma-occlusie, deskundige endovasculaire neurochirurgie en microchirurgie, het gebruik van orale nimodipine en neuro-intensieve zorg zijn nu de standaardzorg.1-3 Desalniettemin wordt een aneurysmale subarachnoïdale bloeding voor de helft van alle patiënten nog steeds geassocieerd met mortaliteit na één maand, en blijft de andere helft gehandicapt.

Experimenteel bewijs wijst op het voordeel van simvastatine bij de behandeling van subarachnoïdale bloedingen.4-15 Simvastatine is ook krachtig in het verlagen van LDL, met een bewezen veiligheidsprofiel. Drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde pilotstudies hebben het gebruik van statines ondersteund (twee met 80 mg simvastatine en één met 40 mg pravastatine) voor de behandeling van aneurysmale subarachnoïdale bloedingen.17-19 Een systemische review heeft gesuggereerd dat simvastatine ook vertraagde cerebrale ischemie na aneurysmale subarachnoïdale bloeding kan verminderen,20 en een andere meta-analyse heeft het routinematige gebruik van statines aanbevolen bij de zorg voor patiënten met aneurysmale SAB.21 Ten slotte is er een lopend multicenter, placebo -gecontroleerde fase III-studie waarin de klinische voordelen van behandeling met 40 mg simvastatine per dag worden beoordeeld [http://www.stashtrial.com/home.html].

Er zijn echter geen klinische gegevens beschikbaar om de werkzaamheid van verschillende doseringsregimes te vergelijken (met name of een hoge dosis effectiever is dan een normale dosering) of gerelateerde kosteneffectiviteitsanalyses uit te voeren, hoewel de biochemische werking en gerelateerde neuroprotectieve mechanismen worden verondersteld doseringsgerelateerd te zijn. Deze leemte in onze kennis over het gebruik van statines en het interpreteren van onderzoeksresultaten is erg belangrijk en motiveerde de onderzoekers om deze studie uit te voeren.

Studiedoel en doelstelling

Het doel van de studie is om te bepalen of een hoge dosis simvastatine voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding superieur is aan een normale dosis in termen van klinische resultaten en kosteneffectiviteit. Onze hypothese was dat tachtig milligram simvastatine per dag (hoge dosis) gedurende drie weken, gestart binnen 96 uur na de ictus, de incidentie van vertraagde ischemische tekorten na subarachnoïdale bloeding zal verminderen in vergelijking met 40 mg simvastatine per dag (normale dosis), wat leidt tot verbeteringen in klinische resultaten en dus kosteneffectiviteit.

Ontwerp ontwerpen

De onderzoeksopzet is een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde (deelnemers en uitkomstbeoordelaars) klinische studie.

Methodologie

onderwerpen

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van 18-70 jaar bij wie de neurochirurg een hoge verdenkingsindex heeft voor een spontane aneurysmale subarachnoïdale bloeding met overtuigende CT-scanbevindingen.
2. Elke klinische graad, op voorwaarde dat er een redelijke overlevingskans is.
3. De vertraging vanaf het moment van presenteren van ictus tot randomisatie en het starten van proefmedicatie is niet langer dan 96 uur.

Uitsluitingscriteria:

1. Onherstelbare patiënten: patiënten met vaste en verwijde pupillen na reanimatie en/of een verwoestende scan die voorafgaat aan definitieve therapie.
2. Eerdere statinetherapie.
3. Huidige loop van medicijnen van het Warfarine-type.
4. Zwangerschap.
5. Bekende nier- of leverfunctiestoornis.
6. Vermoedelijk of bekend bijkomend ziekteproces dat de levensverwachting bedreigt (bijv. maligniteit).
7. Bekende of sterke verdenking van drugsmisbruik of alcoholisme, of de waarschijnlijkheid van wijziging van een van beide bij de follow-up van 3 maanden.
8. Huidige behandeling met amiodaron, verapamil of krachtige CYP3A4-remmers.

Uitkomstmaten en opvolging:

Primaire uitkomstmaten:

1. Aanwezigheid van vertraagde ischemische tekorten (DID's): een daling van twee of meer punten op de gemodificeerde Glasgow Coma-schaal, nieuw focaal neurologisch tekort dat langer dan 2 uur aanhoudt, nieuw herseninfarct of CT-perfusie bewijs van cerebrale ischemie die geen verband houdt met chirurgie/embolisatie, herbloeding , hydrocephalus, infectie, elektrolyten- of stofwisselingsstoornis.

   Secundaire uitkomstmaten:

2. Modified Rankin Disability Score (mRS) na drie maanden (gunstig indien 0-2).
3. Kosteneffectieve analyse in termen van totale directe kosten per patiënt en incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) van de groep met hoge dosis versus groep met normale dosis, d.w.z. het kostenverschil per patiënt gedeeld door het verschil in het percentage van (een ) gunstige resultaten en (b) vertraagde cerebrale ischemie. Gevoeligheidsanalyses voor ICER zullen worden uitgevoerd met behulp van de percentages gunstige uitkomsten en vertraagde cerebrale ischemie.

Studie beschrijving

Ethische goedkeuring is verkregen van de respectieve institutionele beoordelingsraden. De studie voldoet aan de internationale kwaliteitsnormen die zijn vastgelegd in de Good Clinical Practice-richtlijnen. Na geïnformeerde toestemming van patiënten of hun naaste familie, worden proefpersonen gerandomiseerd om gedurende 21 dagen 80 mg simvastatine (twee tabletten van elk 40 mg) of 40 mg simvastatine (één tablet van 40 mg en één placebotablet) per dag te krijgen, oraal of via een neussonde.

Randomisatie Zodra aan de geschiktheidscriteria is voldaan, wordt een gepermuteerde blokrandomisatie uitgevoerd met behulp van een computersysteem met een toewijzingslijst in willekeurige volgorde, gegenereerd door een statisticus die niet gerelateerd is aan het projectteam om de verblinding en integriteit van het onderzoek te beschermen. De opdrachten voor het studiegeneesmiddel zijn verborgen in verzegelde enveloppen. Deze enveloppen worden alleen geopend door onderzoekers van de locatiestudie die niet betrokken zijn bij de klinische behandeling van de gerekruteerde patiënten. De verdeelsleutel is 1:1. Zowel het klinische team (medisch en verplegend) als de patiënten zijn blind voor de toewijzing van het onderzoeksgeneesmiddel.

Steekproefomvang Ervan uitgaande dat de groep met de hoge dosis een risico op vertraagde cerebrale ischemie van 35% heeft met een absolute vermindering van 20% van vertraagde cerebrale ischemie in vergelijking met de standaarddosisgroep met een vertraagde cerebrale ischemie van 55%, zijn er in totaal 212 patiënten nodig (80% vermogen en 2-zijdige alfa=0,05). Echter, verder uitgaande van een verlies van 10% voor follow-up, zullen 236 patiënten moeten worden gerekruteerd. De studie was opgezet met de verwachting dat 30 patiënten per jaar in elk van de vier centra worden gerekruteerd22-23; er wordt dus verwacht dat er in een periode van 24 maanden in totaal 240 patiënten zullen worden aangeworven. Vanwege vertragingen bij het starten van patiëntenwerving in sommige centra, zijn twee extra centra (in totaal zes) gestart voor patiëntenwerving.

Proefstatus

De rekrutering van patiënten zal in maart 2013 worden afgerond en de laatste gerekruteerde patiënt zal in juni 2013 worden beoordeeld. Data-archivering, data-analyse en disseminatie van onderzoeksresultaten zullen begin 2014 plaatsvinden.

Veiligheidsoverwegingen

Geneesmiddelgerelateerde morbiditeiten waaronder rabdomyolyse en hepatitis zijn zeldzaam. In de twee gerapporteerde pilotstudies trok slechts één patiënt zich terug vanwege verhoogde leverparenchymale enzymen, die na stopzetting van de medicatie omkeerden. Plasmacreatininefosfokinase (CPK), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) worden om de 7 dagen of bij klinische verdenking gecontroleerd op vroege tekenen van hepatitis of myositis. Toediening van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestaakt als ALT/AST meer dan drie keer de normale waarde van >180 E/L of CPK >1.000 E/L is. Ook wordt het cholesterolgehalte wekelijks gecontroleerd.

Opvolgen

Naast de hierboven genoemde laboratoriumtests, worden de patiënten dagelijks door het klinische team gecontroleerd op eventuele bijwerkingen tijdens acute opname en wekelijks gedurende de eerste drie weken bij ontslag. Er wordt een klinisch bezoek van drie maanden georganiseerd voor de beoordeling van het resultaat en mogelijke bijwerkingen. Er is een contactnummer beschikbaar voor de geregistreerde patiënten voor vragen en meldingen van vermoedelijke bijwerkingen.

Gegevensbeheer en statistische analyse

Gegevens worden verzameld op handgeschreven formulieren en gearchiveerd in een met een wachtwoord beveiligde elektronische database.

We streven ernaar een intention-to-treat-analyse uit te voeren met behulp van tweezijdige waarschijnlijkheid, waarbij P <0,05 als statistisch significant wordt beschouwd. Proporties met (a) DCI en (b) gunstige uitkomsten zullen worden vergeleken met chikwadraatstatistieken. Er zal een gevoeligheidsanalyse voor ICER worden uitgevoerd om de grenzen te vinden van proporties van groepen met (a) DCI en (b) gunstige uitkomsten die drempelwaarden vertonen.

Geplande verkennende analyses van DCI en gunstige uitkomsten zullen multivariate logistische regressie omvatten met presentatie SAB-graad, leeftijd en de aan- of afwezigheid van onmiddellijke post-procedurele neurologische gebreken als de belangrijkste covariaten. Aanvullende verkennende analyses met vergelijkbare multivariate logistische regressies zijn gepland, met de extra post-randomisatievariabelen van de ontwikkeling van hydrocephalus, timing van hydrocephalusbehandeling en timing van aneurysmabehandeling.

Kwaliteitsverzekering

De studie voldoet aan de richtlijn van Good Clinical Practice. Gegevens worden beheerd in een beveiligd computersysteem door toegewijde onderzoeksassistenten onder supervisie van de hoofdonderzoeker. Bij twijfel of onduidelijkheid in gegevensformulieren wordt contact opgenomen met de locatieonderzoekers. De veiligheids- en gegevensbewakingscommissie wordt geleid door professor Wai Sang Poon, hoogleraar chirurgie, de Chinese Universiteit van Hong Kong. De commissie is verantwoordelijk voor kwesties die voortvloeien uit de geneesmiddelen die in de studie worden gebruikt, de interpretatie van onverwachte ernstige bijwerkingen, het beoordelen van de voortgang van de studie en het indienen van gerelateerde aanbevelingen aan de stuurgroep van de studie.

Verwacht resultaat van de studie

Dit zal de eerste studie zijn die duidelijk maakt of een hoge dosis simvastatine effectiever is dan een normale dosis simvastatine voor patiënten met een acute aneurysmale subarachnoïdale bloeding, in termen van neurologische uitkomsten en kosteneffectiviteit. Deze leemte in onze kennis over het gebruik van statines en het interpreteren van onderzoeksresultaten is erg belangrijk.

Studieduur

De oorspronkelijk beoogde rekruteringsperiode van 24 maanden is verlengd tot 30 maanden, met nog eens 6 maanden die nodig zijn om de patiëntenopvolging en het gegevensarchief te voltooien. De totale studieperiode wordt dus 36 maanden.

Project management

De stuurgroep studie wordt geleid door de hoofdonderzoekers. De commissie is verantwoordelijk voor het onderzoeksontwerp, de uitvoering van het onderzoek, de aanvragen van ethische en gezondheidsautoriteiten, protocolwijzigingen, eventuele gegevensinterpretatie en de verspreiding van de resultaten.

Statistisch ontwerp en randomisatie worden begeleid door professor Benny Zee, afdeling Biostatistiek, de Jockey Club School of Public Health and Primary Care, de Chinese Universiteit van Hong Kong.

De onderzoekers van de locatiestudie zijn verantwoordelijk voor het rekruteren van patiënten, het melden van bijwerkingen en het voltooien van de gegevensverzameling.

Ethiek

Het studieprotocol werd goedgekeurd door de Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, China. Ethische goedkeuring werd verkregen van de institutionele beoordelingsraden van de zes neurochirurgische centra. Er werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van in aanmerking komende patiënten of nabestaanden voor werving voor het onderzoek.

Referenties

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Tijdtrends in de uitkomst van subarachnoïdale bloeding: populatiegebaseerd onderzoek en systemische beoordeling. Neurologie. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurysmale subarachnoïdale bloeding. Chirurgische Praktijk. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultra-vroege (binnen 24 uur) aneurysmabehandeling na subarachnoïdale bloeding. Wereld Neurochirurgie. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Landmeter I, Stokes BA. Vroege cerebrale doorbloeding en computertomografie bij het voorspellen van ischemie na cerebrale aneurysmaruptuur. J Neurochirurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoïdale bloeding: diagnose, oorzaken en beheer. Brein. 2001; 124:249-278.
6. STASH-proef. SimvaSTatin bij aneurysmale subarachnoïdale bloeding - een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd klinisch fase III-onderzoeksprotocol. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, bruine MS. Regulatie van de mevalonaatroute. Natuur. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Vasculaire effecten van statines bij een beroerte. Hartinfarct. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotectieve eigenschappen van statine bij cerebrale ischemie en beroerte. Hartinfarct. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. De biochemische basis van hydroxymethylglutaryl-CoA-reductaseremmers als neuroprotectieve middelen bij aneurysmale subarachnoïdale bloeding. Geneesmiddelen. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatine herkoppelt disfunctionele endotheliale stikstofmonoxidesynthase in experimentele subarachnoïdale bloeding. PLoS EEN. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Beroertebescherming door 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA-reductaseremmers gemedieerd door endotheliaal stikstofmonoxidesynthase. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatine verhoogt de endotheliale stikstofmonoxidesynthase en verlicht cerebrale vasospasme als gevolg van subarachnoïdale bloeding. Hartinfarct. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statine induceert angiogenese, neurogenese en synaptogenese na een beroerte. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Simvastatine verzwakking van cerebraal vasospasme na subarachnoïdale bloeding bij ratten via verhoogde fosforylering van Akt en endotheliaal stikstofoxidesynthase. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatine vermindert vasospasme na aneurysmale subarachnoïdale bloeding: resultaten van een gerandomiseerde klinische pilotstudie. Hartinfarct. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MIJN, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effecten van acute behandeling met pravastatine op cerebrale vasospasme, autoregulatie en vertraagde ischemische tekorten na aneurysmale subarachnoïdale bloeding: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II-studie. Hartinfarct. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MIJN, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effecten van acuut pravstatine op de intensiteit van de reddingstherapie, de duur van het ziekenhuisverblijf en de uitkomst na 6 maanden bij patiënten na een subarachnoïdale bloeding. Hartinfarct. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. Een gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie van Simvastatine bij aneurysmale subarachnoïdale bloeding. Hartinfarct. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, de deelnemers aan de internationale multidisciplinaire consensusconferentie over het beheer van kritieke zorg bij subarachnoïdale bloedingen. Neurocriet zorg. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Verbeteren statines de uitkomsten en verminderen ze de incidentie van vasospasme na aneurysmale subarachnoïdale bloeding: een meta-analyse. Hartinfarct. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intraveneus magnesiumsulfaat om de uitkomst te verbeteren na een aneurysmale subarachnoïdale bloeding. Journal of neurochirurgische anesthesie. 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intraveneus magnesiumsulfaat voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding (IMASH): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter fase III-studie. Hartinfarct. 2010; 41:921-926.