大剂量辛伐他汀治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (HDS-SAH)

标题：大剂量辛伐他汀治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (HDS-SAH)：一项多中心随机对照双盲临床试验。

抽象的

背景：实验证据表明辛伐他汀在治疗蛛网膜下腔出血方面的益处。 辛伐他汀也是降低低密度脂蛋白 (LDL) 的有效药物。 然而，没有临床数据可用于比较不同剂量方案的疗效（特别是高剂量方案是否比正常剂量方案更有效）或进行相关的成本效益分析，即使生化作用和相关的神经保护作用机制被认为与剂量有关。 我们在如何使用他汀类药物和解释试验结果方面的知识差距非常重要，并促使研究人员进行这项研究。

目的：我们假设与每天 40 毫克辛伐他汀（正常剂量）相比，在发作后 96 小时内开始的三周内每天 80 毫克辛伐他汀（高剂量）会降低蛛网膜下腔出血后迟发性缺血缺陷的发生率，从而改善在临床结果和成本效益方面。

方法：研究设计是一项随机对照双盲临床试验 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01077206）。 在三年内招募了来自六个神经外科中心的 240 名动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者（发作后 96 小时内就诊）。 主要结果指标是延迟性缺血缺陷 (DID) 的存在。 次要结果指标包括三个月时的改良 Rankin 残疾评分 (mRS)（如果 0-2 则有利）和根据每位患者的总体直接成本和增量成本效益比 (ICER) 进行的成本效益分析。

预期结果：这将是第一项阐明高剂量辛伐他汀是否优于正常剂量辛伐他汀治疗急性动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者神经学结局和成本效益的研究。

一般信息

方案标题：大剂量辛伐他汀治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01077206（可在线获取完整方案）其他研究 ID 编号：GW005 资助机构的名称和地址：中国香港特别行政区香港政府食品及卫生局健康与卫生服务研究基金（参考编号：07080401） 研究方案经资助机构确认：2009 年 9 月 15 日 研究方案的伦理批准：中国香港特别行政区香港中文大学-NTEC 联合临床研究伦理委员会

研究调查员：

指导委员会：Wong GK、Chan MT、Gin T、Siu DY、Leung MC 安全和数据监控委员会：Poon WS、Zee B 生物统计学：Zee B

现场调查员：

中国香港威尔士亲王医院外科：Zhu XL, Wong GK；中国广西广西医科大学第八附属医院神经外科：M Liang；中国四川省四川省人民医院神经外科：HB Tan；中国香港东区尤德夫人那打素医院神经外科：MW Lee、CK Wong；中国香港玛嘉烈医院神经外科：TK Chan, YC Po；中国香港广华医院神经外科：PY Woo, KY Chan

基本原理和背景信息

尽管动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (SAH) 仅占中风的 3-5%，但其深远的后果和独特的干预窗口证明其被分类为一个单独的实体是合理的。 早期动脉瘤闭塞、专家血管内神经外科和显微外科、口服尼莫地平的使用和神经重症监护现在是护理标准。 1-3 尽管如此，动脉瘤性蛛网膜下腔出血仍然与半数患者的一个月死亡率相关，而另一半则留下残疾。

实验证据表明辛伐他汀对治疗蛛网膜下腔出血有益。 4-15 辛伐他汀还可以有效降低低密度脂蛋白，并具有经过验证的安全性。 三项随机安慰剂对照试点试验支持使用他汀类药物（两项含 80 毫克辛伐他汀，一项含 40 毫克普伐他汀）治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血。 17-19 一项系统评价表明，辛伐他汀还可以减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的迟发性脑缺血，20 另一项荟萃分析建议常规使用他汀类药物治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。21 最后，正在进行一项多中心安慰剂研究- 对照 III 期试验，评估每天 40 毫克辛伐他汀治疗的临床益处 [http://www.stashtrial.com/home.html]。

然而，没有临床数据可用于比较不同剂量方案的疗效（特别是高剂量方案是否比正常剂量方案更有效）或进行相关的成本效益分析，即使生化作用和相关的神经保护作用机制被认为与剂量有关。 我们在如何使用他汀类药物和解释试验结果方面的知识差距非常重要，并促使研究人员进行这项研究。

学习目标

该研究的目的是确定高剂量辛伐他汀治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血在临床结果和成本效益方面是否优于正常剂量。 我们假设与每天 40 毫克辛伐他汀（正常剂量）相比，在发作后 96 小时内开始的三周内每天 80 毫克辛伐他汀（高剂量）会降低蛛网膜下腔出血后迟发性缺血缺损的发生率，从而改善临床症状结果和成本效益。

学习规划

研究设计是一项多中心随机对照双盲（参与者和结果评估者）临床试验。

方法

科目

纳入标准：

1. 年龄在 18-70 岁之间的患者，其入院神经外科医生高度怀疑自发性动脉瘤性蛛网膜下腔出血并具有令人信服的 CT 扫描结果。
2. 任何临床分级，前提是存在合理的生存前景。
3. 从出现发作到随机分组和试验药物开始的延迟不超过 96 小时。

排除标准：

1. 无法挽救的患者：复苏后瞳孔固定和散大的患者，和/或破坏性扫描导致最终治疗无法进行的患者。
2. 以前的他汀类药物治疗。
3. 华法林类药物的当前疗程。
4. 怀孕。
5. 已知的肾或肝功能损害。
6. 怀疑或已知的威胁预期寿命的其他疾病过程（例如 恶性）。
7. 已知或强烈怀疑药物滥用或酒精中毒，或在 3 个月的随访中有可能修正为其中任何一种。
8. 胺碘酮、维拉帕米或强效 CYP3A4 抑制剂的当前疗程。

结果措施和后续行动：

主要结果指标：

1. 存在迟发性缺血缺损 (DID)：改良格拉斯哥昏迷量表下降两分或更多分、持续超过 2 小时的新局灶性神经功能缺损、新发脑梗死或与手术/栓塞无关的脑缺血的 CT 灌注证据、再出血、脑积水、感染、电解质或代谢紊乱。

   次要结果指标：

2. 三个月时的改良 Rankin 残疾评分 (mRS)（如果 0-2 则有利）。
3. 根据高剂量组与正常剂量组的每名患者总体直接成本和增量成本效益比 (ICER) 的成本效益分析，即每名患者的成本差异除以百分比差异（a ) 良好的结果和 (b) 延迟脑缺血。 ICER 的敏感性分析将使用有利结果和迟发性脑缺血的百分比进行。

研究描述

已获得各机构审查委员会的伦理批准。 该研究遵守良好临床实践指南中规定的国际质量标准。 在征得患者或其近亲的知情同意后，受试者被随机分配接受每天 80 毫克辛伐他汀（两片 40 毫克片剂）或 40 毫克辛伐他汀（一片 40 毫克片剂和一片安慰剂片剂），持续 21 天，口服或通过鼻胃管。

随机化一旦满足资格标准，就会使用计算机系统进行置换块随机化，分配列表由与项目团队无关的统计学家以随机顺序生成，以保护研究的盲性和完整性。 研究药物分配隐藏在密封的信封中。 这些信封只能由不参与招募患者临床管理的现场研究调查人员打开。 分配比例为1:1。 临床团队（医疗和护理）和患者都不知道研究药物分配。

样本量 假设高剂量组延迟性脑缺血风险为 35%，与延迟性脑缺血发生率为 55% 的标准剂量组相比，延迟性脑缺血绝对减少 20%，则总共需要 212 名患者（80% 功率和 2 侧 alpha = 0.05）。 然而，进一步假设有 10% 的失访率，则需要招募 236 名患者。 该研究的设计预期每年在四个中心各招募 30 名患者22-23；因此，预计将在 24 个月内招募总共 240 名患者。 由于一些中心在开始招募患者方面出现延误，另外两个中心（总共 6 个）开始招募患者。

试用状态

患者招募将于 2013 年 3 月完成，最后一名招募患者将于 2013 年 6 月进行最终结果评估。 数据归档、数据分析和研究结果的传播将于 2014 年初进行。

安全注意事项

包括横纹肌溶解症和肝炎在内的与药物相关的疾病很少见。 在两项报告的试点研究中，只有一名患者因肝实质酶升高而退出，停药后情况逆转。 血浆肌酸酐磷酸激酶 (CPK)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 每 7 天或在临床怀疑时监测肝炎或肌炎的早期迹象。 如果 ALT/AST 超过正常水平 >180U/L 或 CPK >1,000U/L 的三倍，则停止给予研究药物。 胆固醇水平也每周监测一次。

跟进

除了上述实验室检查外，临床团队每天都会对患者进行随访，以了解急性入院期间的任何不良事件，如果出院则在前三周内每周进行一次随访。 安排为期三个月的临床访问以评估结果和可能的不良事件。 入组患者可使用联系电话进行查询和疑似不良事件报告。

数据管理和统计分析

数据以手写形式收集，并保存在受密码保护的电子数据库中。

我们的目标是使用双侧概率进行意向治疗分析，P<0.05 被认为具有统计学意义。 与 (a) DCI 和 (b) 有利结果的比例将与卡方统计数据进行比较。 将对 ICER 进行敏感性分析，以找出具有 (a) DCI 和 (b) 显示阈值的有利结果的组的比例限制。

DCI 和有利结果的计划探索性分析将包括多变量逻辑回归，使用表现 SAH 等级、年龄和是否存在直接的术后神经功能缺损作为关键协变量。 计划使用类似的多变量逻辑回归进行额外的探索性分析，包括脑积水发展的额外后随机化变量、脑积水治疗的时间和动脉瘤治疗的时间。

质量保证

该研究符合良好临床实践指南。 数据由首席研究员监督的专门研究助理在安全的计算机系统中管理。 如果对数据表格有疑问或不确定，将联系现场调查员。 安全和数据监测委员会由香港中文大学外科教授 Wai Sang Poon 领导。 该委员会负责研究中使用的药物引起的问题、非预期重大不良事件的解释、审查研究进展以及向研究指导委员会提交相关建议。

研究的预期结果

这将是第一项阐明高剂量辛伐他汀是否比正常剂量辛伐他汀对急性动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者在神经学结果和成本效益方面更有效的研究。 我们在如何使用他汀类药物和解释试验结果方面的知识差距非常重要。

学习时间

最初设定的 24 个月患者招募期已延长至 30 个月，完成患者随访和数据存档还需要额外 6 个月。 因此，总学习时间为 36 个月。

项目管理

研究指导委员会由主要研究人员领导。 该委员会负责研究设计、研究实施、伦理和卫生当局申请、协议修订、最终数据解释和结果传播。

统计设计和随机化由香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院生物统计学系 Benny Zee 教授监督。

现场研究调查员负责患者招募、报告不良事件和完成数据收集。

伦理

该研究方案获得了中国香港特别行政区 CUHK-NTEC 联合临床研究伦理委员会的批准。 六个神经外科中心的机构审查委员会获得了伦理批准。 从符合条件的患者或近亲处获得书面知情同意书以招募到研究中。

参考

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