4週間の試験期間におけるフェニルケトン尿症（PKU）の被験者におけるKuvan®への反応 (ENDURE)
2014年1月26日 更新者：Merck KGaA, Darmstadt, Germany
ENDURE: Kuvan® 20 mg/kg/日を 28 日間投与するフェニルケトン尿症 (PKU) 患者の反応性を評価するための第 IV 相、前向き、非盲検、非対照、多施設コホート試験
この研究の主な目的は、Kuvan® (サプロプテリン二塩酸塩) 20 mg による治療に対するレスポンダー (血中フェニルアラニン [Phe] レベルのベースラインからの [>=] 30% 以上の低下) の割合を評価することです。 1 日あたりのキログラムあたり (mg/kg/日) を 28 日間。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
59
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Oslo、ノルウェー
- Department of Paediatric Research, Division of Paediatrics, Oslo University Hospital, Rikshospitalet
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
2年歳以上 (子、大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 同意取得時の年齢が4歳以上の者
- -PKUと診断された被験者（次のように定義されたサブグループ：古典的なPKU [血液PKU {>} 1200マイクロモル/リットル{mcmol/L}以上]、軽度のPKU [血液Phe 600〜1200 mcmol/L]または軽度の高フェニルアラニン血症（HPA）[血液Phe 300～600ミリモル/L]
- -サプロプテリン二塩酸塩（Kuvan®またはテトラヒドロビオプテリンの他の製剤[BH4]）による以前の治療を受けていない被験者
- -通常の食事を順守し、4週間の研究期間中、与えられた食事を順守する意思のある被験者
- -署名された（18歳未満の場合は親による）書面によるインフォームドコンセントを提供する被験者
- -両方のフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）変異の遺伝子型が文書化されている被験者（PKU遺伝子型）
- フェニルケトン尿症 (PKU) の診断は、400 mcmol/L を超える少なくとも 2 つの過去の血中 Phe レベルで記録する必要があります。
- -出産の可能性のある女性被験者（および、適切な場合、出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者）は、適切な避妊方法（殺精子剤を使用した2つのバリア法または1つのバリア法として定義）、または子宮内装置または経口女性避妊薬の使用) 試験薬の最終投与前、投与中、および投与後 12 週間の 4 週間
- -出産の可能性のある女性（この試験の目的のために、出産の可能性のある女性は、「少なくとも2年間閉経後でない限り、思春期後のすべての女性被験者、外科的に無菌であるか、性的に不活発である」と定義されます）陰性でなければなりませんベースライン訪問時の尿妊娠検査
除外基準:
- -BH4欠乏症を記録した被験者
- -製品特性の要約（SmPC）に概説されているように、Kuvan®を受け取ることに対する禁忌がある被験者 研究手順に従う意思がない、または従うことができない
- -妊娠中、妊娠を計画している、または授乳中の被験者
- -30日以内または5半減期のいずれか長い方で、治験薬または治療にさらされた被験者 スクリーニング訪問前
- 葉酸合成阻害薬を併用している患者
- レボドパを併用している被験者
- ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（メトトレキサート、トリメトプリムなど）を併用している方
- -局所的に投与されるものを含む、血管拡張を引き起こす薬剤を同時に使用している被験者は、一酸化窒素（NO）代謝に影響を与えることによって、または古典的なNOドナーを含む作用（例えば、三硝酸グリセリル（GTN）、二硝酸イソソルビド（ISDN）、ニトロプルシドナトリウム（SNP） 、モルシドミン）、ホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害剤、ミノキシジル
- -安全性を妨げる可能性のある併発疾患を有する被験者（例えば、発作性障害、経口ステロイド依存性喘息、全身性コルチコステロイドを必要とするその他の状態、またはインスリン依存性糖尿病）
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）によって定義される不十分な肝機能を有する被験者 >= 正常の上限の2倍（ULN）
- -血清クレアチニンによって定義される臨床的に重大な腎機能障害がある被験者> 250 mcmol / L
- -治験責任医師の判断で、治験薬への曝露後の被験者の安全を危険にさらす、またはプロトコルの規定を遵守する被験者の能力を著しく妨げる病状がある
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Kuvan®
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Kuvan® (サプロプテリン二塩酸塩) 経口溶液 20 ミリグラム/キログラム (mg/kg) を 1 日 1 回、28 +/- 1 日間投与します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血中フェニルアラニン（Phe）レベルがベースラインから少なくとも30％減少した参加者の割合
時間枠：28 日目までのベースライン +/- 1
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治療に対する反応は、28 +/- 1 日間の血中フェニルアラニン (Phe) レベルのベースラインからの 30% 減少として定義されました。
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28 日目までのベースライン +/- 1
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害事象（AE）、治療で発生した有害事象、治療関連の有害事象、および離脱につながるAEを伴う参加者の数
時間枠：42 日目までのベースライン +/- 3
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有害事象 (AE) は、因果関係に関係なく、治験薬 (IMP) を用いた臨床試験中にベースラインと比較して出現または悪化する徴候、症状、異常な検査所見、または疾患の形での不都合な医学的発生として定義されます。 IMP が投与されていなくても。
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42 日目までのベースライン +/- 3
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Kuvan®による治療に対する早期、後期、部分奏効者および非奏効者の割合
時間枠：28 日目までのベースライン +/- 1
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早期応答者は、治療の最初の 7 日以内に Phe レベルが少なくとも 30% 減少した参加者の割合として定義されます。
遅延応答者は、治療の最初の 7 日以内に Phe レベルが 30% 未満減少したが、治療後 28 +/- 1 日以内に Phe レベルが少なくとも 30% 減少した参加者の割合として定義されます。
部分レスポンダーは、治療の 28 +/- 1 日以内に任意の血液測定で Phe レベルが 10 ～ 30% 低下した参加者のパーセンテージとして定義されます。
非応答者は、28 +/- 1 日以内に Phe レベルが 10% 未満低下した参加者の割合として定義されます。
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28 日目までのベースライン +/- 1
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以上 (>=) の参加者の割合 30 パーセント、20 から 30 パーセント、10 から 20 パーセント、および (
時間枠：28 日目までのベースライン +/- 1
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フェニルケトン尿症 (PKU) は、表現型ごとに古典的な PKU に分類されます: (血中 Phe レベル [>] 1 リットルあたり 1200 マイクロモル [mcmol/l] より大きい)、軽度の PKU (血中 Phe レベル 600 ～ 1200 mcmol/l)、軽度の高フェニルアラニン血症(HPA) (血中 Phe レベル 300 ～ 600 mcmol/l)。
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28 日目までのベースライン +/- 1
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表現型による早期、後期および部分応答者の割合
時間枠：28 日目までのベースライン +/- 1
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PKU は、表現型ごとに、古典的 PKU (血中 Phe レベル > 1200 mcmol/l)、軽度 PKU (血中 Phe レベル 600 ～ 1200 mcmol/l)、軽度 HPA (血中 Phe レベル 300 ～ 600 mcmol/l) に分類されます。
早期応答者は、治療の最初の 7 日以内に Phe レベルが少なくとも 30% 減少した参加者の割合として定義されます。
遅延応答者は、治療の最初の 7 日以内に Phe レベルが 30% 未満減少したが、治療後 28 +/- 1 日以内に Phe レベルが少なくとも 30% 減少した参加者の割合として定義されます。
部分レスポンダーは、治療の 28 +/- 1 日以内に任意の血液測定で Phe レベルが 10 ～ 30% 低下した参加者のパーセンテージとして定義されます。
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28 日目までのベースライン +/- 1
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血中フェニルアラニン対チロシン比のベースラインからの平均変化
時間枠：ベースライン、28日目
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フェニルアラニンとチロシンの比率は、PKU におけるドーパミンの利用可能性の最良の指標です。
２８日目の血中フェニルアラニン対チロシン比の変化は、２８日目の血中フェニルアラニン対チロシン比からベースライン時の血中フェニルアラニン対チロシン比を差し引いて計算した。
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ベースライン、28日目
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- スタディディレクター：Medical Responsible、Merck Serono S.A., an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Muntau AC, Roschinger W, Habich M, Demmelmair H, Hoffmann B, Sommerhoff CP, Roscher AA. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2122-32. doi: 10.1056/NEJMoa021654.
- Zurfluh MR, Zschocke J, Lindner M, Feillet F, Chery C, Burlina A, Stevens RC, Thony B, Blau N. Molecular genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008 Jan;29(1):167-75. doi: 10.1002/humu.20637.
- Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylanaemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2001;1667-709
- Phenylketonuria (PKU): screening and management. NIH Consens Statement. 2000 Oct 16-18;17(3):1-33.
- Hofman KJ, Steel G, Kazazian HH, Valle D. Phenylketonuria in U.S. blacks: molecular analysis of the phenylalanine hydroxylase gene. Am J Hum Genet. 1991 Apr;48(4):791-8.
- Konecki DS, Lichter-Konecki U. The phenylketonuria locus: current knowledge about alleles and mutations of the phenylalanine hydroxylase gene in various populations. Hum Genet. 1991 Aug;87(4):377-88. doi: 10.1007/BF00197152.
- Kaufman S. An evaluation of the possible neurotoxicity of metabolites of phenylalanine. J Pediatr. 1989 May;114(5):895-900. doi: 10.1016/s0022-3476(89)80161-1. No abstract available.
- Huttenlocher PR. The neuropathology of phenylketonuria: human and animal studies. Eur J Pediatr. 2000 Oct;159 Suppl 2:S102-6. doi: 10.1007/pl00014371.
- Walter JH, White FJ, Hall SK, MacDonald A, Rylance G, Boneh A, Francis DE, Shortland GJ, Schmidt M, Vail A. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):55-7. doi: 10.1016/s0140-6736(02)09334-0.
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- Brumm VL, Azen C, Moats RA, Stern AM, Broomand C, Nelson MD, Koch R. Neuropsychological outcome of subjects participating in the PKU adult collaborative study: a preliminary review. J Inherit Metab Dis. 2004;27(5):549-66. doi: 10.1023/b:boli.0000042985.02049.ff.
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- Kuvan® Package Insert. BioMarin. 2007
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- Levy H, Burton B, Cederbaum S, Scriver C. Recommendations for evaluation of responsiveness to tetrahydrobiopterin (BH(4)) in phenylketonuria and its use in treatment. Mol Genet Metab. 2007 Dec;92(4):287-91. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.09.017.
- Fernhoff P, Burton B, Nowacka M, Hennermann J, Kakkis E, Dorenbaum PKU-008: A Long-Term, Open-Label Study of Sapropterin Dihydrochloride (Kuvan®) in PKU Subjects. Poster at the 2009 American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting.
- Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, Cleary M, Lee P, Trefz FK, Whitley CB, Feillet F, Feigenbaum AS, Bebchuk JD, Christ-Schmidt H, Dorenbaum A; Sapropterin Research Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007 Aug 11;370(9586):504-10. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61234-3.
- Trefz FK, Burton BK, Longo N, Casanova MM, Gruskin DJ, Dorenbaum A, Kakkis ED, Crombez EA, Grange DK, Harmatz P, Lipson MH, Milanowski A, Randolph LM, Vockley J, Whitley CB, Wolff JA, Bebchuk J, Christ-Schmidt H, Hennermann JB; Sapropterin Study Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr. 2009 May;154(5):700-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.11.040. Epub 2009 Mar 4.
- Luciana M, Sullivan J, Nelson CA. Associations between phenylalanine-to-tyrosine ratios and performance on tests of neuropsychological function in adolescents treated early and continuously for phenylketonuria. Child Dev. 2001 Nov-Dec;72(6):1637-52. doi: 10.1111/1467-8624.00370.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2010年5月1日
一次修了 (実際)
2012年5月1日
研究の完了 (実際)
2012年5月1日
試験登録日
最初に提出
2010年3月5日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年3月5日
最初の投稿 (見積もり)
2010年3月8日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2014年2月27日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2014年1月26日
最終確認日
2014年1月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- EMR 700773-503
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Kuvan®の臨床試験
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BioMarin Pharmaceutical完了
-
The University of Texas Health Science Center,...BioMarin Pharmaceutical完了
-
D. Walter WrayUS Department of Veterans Affairs募集
-
Coopervision, Inc.完了