- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01082328
Ansprechen auf Kuvan® bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) in einem 4-wöchigen Testzeitraum (ENDURE)
26. Januar 2014 aktualisiert von: Merck KGaA, Darmstadt, Germany
ENDURE: Eine prospektive, offene, unkontrollierte, multizentrische Kohortenstudie der Phase IV zur Bewertung der Reaktion von Patienten mit Phenylketonurie (PKU) auf die Behandlung mit Kuvan® 20 mg/kg/Tag für 28 Tage
Das Hauptziel der Studie besteht darin, den Anteil der Responder (d. h. eine Verringerung des Phenylalaninspiegels [Phe] im Blut von mehr als oder gleich [>=] 30 Prozent gegenüber dem Ausgangswert) auf die Behandlung mit Kuvan® (Sapropterindihydrochlorid) 20 Milligramm zu bewerten pro Kilogramm pro Tag (mg/kg/Tag) für 28 Tage.
Studienübersicht
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
59
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Oslo, Norwegen
- Department of Paediatric Research, Division of Paediatrics, Oslo University Hospital, Rikshospitalet
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
2 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Probanden, die zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung 4 Jahre oder älter sind
- Patienten mit diagnostizierter PKU (Untergruppen definiert als: klassische PKU [Blut-Phe größer als {>} 1200 Mikromol pro Liter {mcmol/l}], leichte PKU [Blut-Phe 600 bis 1200 mcmol/l] oder leichte Hyperphenylalaninämie (HPA) [Blut-Phe 300 bis 600 mcmol/L]
- Patienten, die zuvor keine Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid (entweder Kuvan® oder andere Formulierungen von Tetrahydrobiopterin [BH4]) erhalten haben
- Probanden, die sich an ihre normale Ernährung halten und bereit sind, sich während des 4-wöchigen Studienzeitraums an die vorgegebene Ernährung zu halten
- Probanden, die eine (von den Eltern unter 18 Jahren) unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung abgeben
- Probanden mit dokumentierter Genotypisierung für beide Phenylalaninhydroxylase (PAH)-Mutationen (PKU-Genotyp)
- Die Diagnose einer Phenylketonurie (PKU) sollte mit mindestens zwei historischen Blut-Phe-Werten über 400 mcmol/l dokumentiert werden
- Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (und gegebenenfalls männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen) müssen bereit sein, eine Schwangerschaft durch Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode (definiert als zwei Barrieremethoden oder eine Barrieremethode mit Spermizid oder Intrauterinpessar) zu vermeiden Anwendung des oralen Kontrazeptivums für Frauen) für 4 Wochen vor, während und 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation
- Frauen im gebärfähigen Alter (für die Zwecke dieser Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter definiert als „alle weiblichen Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie sind seit mindestens 2 Jahren postmenopausal, chirurgisch steril oder sexuell inaktiv“) müssen negativ sein Urin-Schwangerschaftstest beim Baseline-Besuch
Ausschlusskriterien:
- Probanden, die einen BH4-Mangel dokumentiert haben
- Patienten mit Kontraindikationen für die Verabreichung von Kuvan®, wie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) beschrieben, die nicht bereit oder in der Lage sind, die Studienverfahren einzuhalten
- Probanden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen
- Probanden, die innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch irgendwelchen Prüfmedikamenten oder Behandlungen ausgesetzt waren
- Probanden, die eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten zur Hemmung der Folatsynthese erhalten
- Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Levodopa
- Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase (z. B. Methotrexat, Trimethoprim)
- Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Mitteln, die eine Vasodilatation verursachen, einschließlich derjenigen, die topisch verabreicht werden, indem sie den Stoffwechsel oder die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) beeinflussen, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B. Glyceryltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Natriumnitroprussid (SNP) , Molsidomin), Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5)-Hemmer und Minoxidil
- Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung, die möglicherweise die Sicherheit beeinträchtigt (z. B. Anfallsleiden, von oralen Steroiden abhängiges Asthma, andere Erkrankungen, die systemische Kortikosteroide erfordern, oder insulinabhängiger Diabetes mellitus)
- Personen mit unzureichender Leberfunktion, definiert durch Alanin-Aminotransferase (ALT) >= 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- Patienten mit klinisch signifikanter Nierenfunktionsstörung, definiert durch Serumkreatinin > 250 mcmol/l
- Haben Sie einen medizinischen Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden nach Exposition gegenüber dem Studienmedikament gefährden oder die Fähigkeit des Probanden, die Bestimmungen des Protokolls einhalten würde, erheblich beeinträchtigen würde
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Kuvan®
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Kuvan® (Sapropterindihydrochlorid) Lösung zum Einnehmen 20 Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) wird einmal täglich für 28 +/- 1 Tage gegeben.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens 30-prozentiger Reduktion des Phenylalanin (Phe)-Blutspiegels gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Das Ansprechen auf die Behandlung wurde als 30-prozentige Reduktion des Phenylalanin (Phe)-Blutspiegels gegenüber dem Ausgangswert während der 28 +/- 1 Tage definiert.
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Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs), behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und UEs, die zum Abbruch führten
Zeitfenster: Baseline bis Tag 42 +/- 3
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Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis in Form von Anzeichen, Symptomen, abnormalen Laborbefunden oder Erkrankungen, das während einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (IMP) auftritt oder sich im Vergleich zum Ausgangswert verschlimmert, unabhängig von der Ursache Beziehung und selbst wenn kein IMP verabreicht wurde.
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Baseline bis Tag 42 +/- 3
|
Prozentsatz der Früh-, Spät-, Partial-Responder und Non-Responder auf die Behandlung mit Kuvan®
Zeitfenster: Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Early Responder definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens 30-prozentiger Reduktion der Phe-Spiegel innerhalb der ersten sieben Behandlungstage.
Late Responder definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit weniger als 30 Prozent Reduktion der Phe-Spiegel innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung, aber mindestens 30 Prozent Reduktion der Phe-Spiegel innerhalb von 28 +/- 1 Behandlungstag.
Teilweises Ansprechen definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Senkung des Phe-Spiegels zwischen 10 und 30 Prozent bei jeder Blutmessung innerhalb von 28 +/- 1 Behandlungstagen.
Non-Responder definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Senkung des Phe-Spiegels um weniger als 10 Prozent innerhalb von 28 +/- 1 Tag.
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Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Prozentsatz der Teilnehmer mit mehr als oder gleich (>=) 30 Prozent, 20 bis 30 Prozent, 10 bis 20 Prozent und weniger als (
Zeitfenster: Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Die Phenylketonurie (PKU) wird je nach Phänotyp in klassische PKU kategorisiert: (Blut-Phe-Werte größer als [>] 1200 Mikromol pro Liter [mcmol/l]), leichte PKU (Blut-Phe-Werte 600 bis 1200 mcmol/l), leichte Hyperphenylalaninämie (HPA) (Blut-Phe-Werte 300 bis 600 mcmol/l).
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Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Prozentsatz der Early-, Late- und Partial-Responder nach Phänotyp
Zeitfenster: Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Die PKU wird je nach Phänotyp in klassische PKU eingeteilt: (Blut-Phe-Werte > 1200 mcmol/l), milde PKU (Blut-Phe-Werte 600 bis 1200 mcmol/l), milde HPA (Blut-Phe-Werte 300 bis 600 mcmol/l).
Early Responder definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens 30-prozentiger Reduktion der Phe-Spiegel innerhalb der ersten sieben Behandlungstage.
Late Responder definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit weniger als 30 Prozent Reduktion der Phe-Spiegel innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung, aber mindestens 30 Prozent Reduktion der Phe-Spiegel innerhalb von 28 +/- 1 Behandlungstag.
Teilweises Ansprechen definiert als Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Senkung des Phe-Spiegels zwischen 10 und 30 Prozent bei jeder Blutmessung innerhalb von 28 +/- 1 Behandlungstagen.
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Baseline bis Tag 28 +/- 1
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Mittlere Veränderung des Phenylalanin-zu-Tyrosin-Verhältnisses im Blut gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Grundlinie, Tag 28
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Das Verhältnis von Phenylalanin zu Tyrosin ist der beste Indikator für die Verfügbarkeit von Dopamin bei PKU.
Die Veränderung des Phenylalanin-zu-Tyrosin-Verhältnisses im Blut an Tag 28 wurde als Phenylalanin-zu-Tyrosin-Blutverhältnis an Tag 28 abzüglich des Phenylalanin-zu-Tyrosin-Blutverhältnisses zu Studienbeginn berechnet.
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Grundlinie, Tag 28
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Medical Responsible, Merck Serono S.A., an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Muntau AC, Roschinger W, Habich M, Demmelmair H, Hoffmann B, Sommerhoff CP, Roscher AA. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2122-32. doi: 10.1056/NEJMoa021654.
- Zurfluh MR, Zschocke J, Lindner M, Feillet F, Chery C, Burlina A, Stevens RC, Thony B, Blau N. Molecular genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008 Jan;29(1):167-75. doi: 10.1002/humu.20637.
- Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylanaemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2001;1667-709
- Phenylketonuria (PKU): screening and management. NIH Consens Statement. 2000 Oct 16-18;17(3):1-33.
- Hofman KJ, Steel G, Kazazian HH, Valle D. Phenylketonuria in U.S. blacks: molecular analysis of the phenylalanine hydroxylase gene. Am J Hum Genet. 1991 Apr;48(4):791-8.
- Konecki DS, Lichter-Konecki U. The phenylketonuria locus: current knowledge about alleles and mutations of the phenylalanine hydroxylase gene in various populations. Hum Genet. 1991 Aug;87(4):377-88. doi: 10.1007/BF00197152.
- Kaufman S. An evaluation of the possible neurotoxicity of metabolites of phenylalanine. J Pediatr. 1989 May;114(5):895-900. doi: 10.1016/s0022-3476(89)80161-1. No abstract available.
- Huttenlocher PR. The neuropathology of phenylketonuria: human and animal studies. Eur J Pediatr. 2000 Oct;159 Suppl 2:S102-6. doi: 10.1007/pl00014371.
- Walter JH, White FJ, Hall SK, MacDonald A, Rylance G, Boneh A, Francis DE, Shortland GJ, Schmidt M, Vail A. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):55-7. doi: 10.1016/s0140-6736(02)09334-0.
- Koch R, Azen C, Friedman EG, Williamson ML. Paired comparisons between early treated PKU children and their matched sibling controls on intelligence and school achievement test results at eight years of age. J Inherit Metab Dis. 1984;7(2):86-90. doi: 10.1007/BF01805813.
- Brumm VL, Azen C, Moats RA, Stern AM, Broomand C, Nelson MD, Koch R. Neuropsychological outcome of subjects participating in the PKU adult collaborative study: a preliminary review. J Inherit Metab Dis. 2004;27(5):549-66. doi: 10.1023/b:boli.0000042985.02049.ff.
- Kure S, Hou DC, Ohura T, Iwamoto H, Suzuki S, Sugiyama N, Sakamoto O, Fujii K, Matsubara Y, Narisawa K. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. J Pediatr. 1999 Sep;135(3):375-8. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70138-1.
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- Shintaku H, Kure S, Ohura T, Okano Y, Ohwada M, Sugiyama N, Sakura N, Yoshida I, Yoshino M, Matsubara Y, Suzuki K, Aoki K, Kitagawa T. Long-term treatment and diagnosis of tetrahydrobiopterin-responsive hyperphenylalaninemia with a mutant phenylalanine hydroxylase gene. Pediatr Res. 2004 Mar;55(3):425-30. doi: 10.1203/01.PDR.0000111283.91564.7E. Epub 2003 Dec 17.
- Hennermann JB, Buhrer C, Blau N, Vetter B, Monch E. Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S86-90. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.05.013. Epub 2005 Jul 26.
- Belanger-Quintana A, Garcia MJ, Castro M, Desviat LR, Perez B, Mejia B, Ugarte M, Martinez-Pardo M. Spanish BH4-responsive phenylalanine hydroxylase-deficient patients: evolution of seven patients on long-term treatment with tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S61-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.07.024. Epub 2005 Sep 13.
- Lambruschini N, Perez-Duenas B, Vilaseca MA, Mas A, Artuch R, Gassio R, Gomez L, Gutierrez A, Campistol J. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S54-60. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.05.014. Epub 2005 Jul 22.
- Kuvan® Package Insert. BioMarin. 2007
- Blau N. Defining tetrahydrobiopterin (BH4)-responsiveness in PKU. J Inherit Metab Dis. 2008 Feb;31(1):2-3. doi: 10.1007/s10545-007-9979-1. No abstract available.
- Fiege B, Blau N. Assessment of tetrahydrobiopterin (BH4) responsiveness in phenylketonuria. J Pediatr. 2007 Jun;150(6):627-30. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.02.017.
- Levy H, Burton B, Cederbaum S, Scriver C. Recommendations for evaluation of responsiveness to tetrahydrobiopterin (BH(4)) in phenylketonuria and its use in treatment. Mol Genet Metab. 2007 Dec;92(4):287-91. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.09.017.
- Fernhoff P, Burton B, Nowacka M, Hennermann J, Kakkis E, Dorenbaum PKU-008: A Long-Term, Open-Label Study of Sapropterin Dihydrochloride (Kuvan®) in PKU Subjects. Poster at the 2009 American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting.
- Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, Cleary M, Lee P, Trefz FK, Whitley CB, Feillet F, Feigenbaum AS, Bebchuk JD, Christ-Schmidt H, Dorenbaum A; Sapropterin Research Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007 Aug 11;370(9586):504-10. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61234-3.
- Trefz FK, Burton BK, Longo N, Casanova MM, Gruskin DJ, Dorenbaum A, Kakkis ED, Crombez EA, Grange DK, Harmatz P, Lipson MH, Milanowski A, Randolph LM, Vockley J, Whitley CB, Wolff JA, Bebchuk J, Christ-Schmidt H, Hennermann JB; Sapropterin Study Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr. 2009 May;154(5):700-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.11.040. Epub 2009 Mar 4.
- Luciana M, Sullivan J, Nelson CA. Associations between phenylalanine-to-tyrosine ratios and performance on tests of neuropsychological function in adolescents treated early and continuously for phenylketonuria. Child Dev. 2001 Nov-Dec;72(6):1637-52. doi: 10.1111/1467-8624.00370.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. Mai 2010
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
1. Mai 2012
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. Mai 2012
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
5. März 2010
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
5. März 2010
Zuerst gepostet (Schätzen)
8. März 2010
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
27. Februar 2014
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
26. Januar 2014
Zuletzt verifiziert
1. Januar 2014
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
- Aminosäurestoffwechsel, angeborene Fehler
- Phenylketonurien
Andere Studien-ID-Nummern
- EMR 700773-503
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Klinische Studien zur Kuvan®
-
The Children's Health CouncilBioMarin PharmaceuticalAbgeschlossen
-
BioMarin PharmaceuticalBeendetPhenylketonurieItalien, Schweiz
-
BioMarin PharmaceuticalAbgeschlossenPhenylketonurieItalien, Spanien, Vereinigtes Königreich, Deutschland
-
Merck KGaA, Darmstadt, GermanyAbgeschlossen
-
BioMarin PharmaceuticalAbgeschlossenPhenylketonurieItalien, Truthahn, Vereinigtes Königreich, Deutschland, Niederlande, Slowakei, Österreich, Belgien, Tschechien
-
Washington University School of MedicineUniversity of Missouri-Columbia; BioMarin PharmaceuticalAbgeschlossen
-
University Hospitals Cleveland Medical CenterBioMarin PharmaceuticalAbgeschlossen
-
The University of Texas Health Science Center,...BioMarin PharmaceuticalAbgeschlossenAutismus-Spektrum-StörungVereinigte Staaten
-
D. Walter WrayUS Department of Veterans AffairsRekrutierungEntzündung | HFpEF – Herzinsuffizienz mit erhaltener EjektionsfraktionVereinigte Staaten
-
Augusta UniversityAmerican Heart AssociationAbgeschlossenLungenerkrankung, chronisch obstruktivVereinigte Staaten