A Kuvan®-ra adott válasz fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegeknél 4 hetes vizsgálati időszak alatt (ENDURE)
2014. január 26. frissítette: Merck KGaA, Darmstadt, Germany
ENDURE: IV. fázisú, prospektív, nyílt, ellenőrizetlen, többközpontú kohorszkísérlet a fenilketonuriában (PKU) szenvedő alanyok 28 napon át tartó 20 mg/kg/nap Kuvan®-kezelésre adott válaszreakciójának felmérésére
A vizsgálat elsődleges célja a válaszadók arányának értékelése (azaz nagyobb vagy egyenlő [>=] 30 százalékos csökkenés az alapértékhez képest a vér fenilalanin [Phe] szintjében) a Kuvan® (szapropterin-dihidroklorid) 20 mg-os kezelésre. kilogrammonként naponta (mg/kg/nap) 28 napon keresztül.
A tanulmány áttekintése
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
59
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
-
Oslo, Norvégia
- Department of Paediatric Research, Division of Paediatrics, Oslo University Hospital, Rikshospitalet
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
1 hónap és régebbi (Gyermek, Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Azok az alanyok, akik a beleegyezés megszerzésének időpontjában 4 éves vagy idősebbek voltak
- PKU-val diagnosztizált alanyok (alcsoportok meghatározása: klasszikus PKU [vér Phe nagyobb, mint {>}1200 mikromol/liter {mcmol/L}], enyhe PKU [vér Phe 600-1200 mcmol/L] vagy enyhe hiperfenilalaninémia (HPA) [vér Phe 300-600 mcmol/l]
- Olyan alanyok, akik korábban nem kaptak szapropterin-dihidroklorid-kezelést (akár Kuvan®-t, akár bármely más tetrahidrobiopterin [BH4] készítményt)
- Az alanyok, akik betartják normál étrendjüket és hajlandóak betartani az adott diétát a 4 hetes vizsgálati időszakban
- Azok az alanyok, akik aláírt (18 év alatti szülői) írásos beleegyező nyilatkozatot adnak
- Az alanyok, akiknél mindkét fenilalanin-hidroxiláz (PAH) mutáció (PKU genotípus) dokumentált genotipizálással
- A fenilketonuria (PKU) diagnózisát legalább két 400 mcmol/l feletti vér Phe-szinttel kell dokumentálni.
- A fogamzóképes korú női alanyoknak (és adott esetben a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak) késznek kell lenniük arra, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazva elkerüljék a teherbeesést (amely két vagy egy spermiciddel vagy egy méhen belüli eszközzel járó barrier módszert, ill. orális női fogamzásgátló alkalmazása) 4 héttel a próba gyógyszer utolsó adagja előtt, alatt és 12 héttel azt követően
- A fogamzóképes korú nők (ebben a vizsgálatban a fogamzóképes korú nők a következőképpen definiálhatók: „Minden női alany a pubertás után, kivéve, ha legalább 2 évig menopauza után van, műtétileg sterilek vagy szexuálisan inaktívak”) negatív eredménynek kell lennie. vizelet terhességi teszt a kiindulási vizit alkalmával
Kizárási kritériumok:
- Azok az alanyok, akiknél dokumentálták a BH4-hiányt
- Azok az alanyok, akiknél az alkalmazási előírásban (SmPC) leírtak szerint ellenjavallatok vannak a Kuvan® alkalmazására, és nem hajlandók vagy nem tudnak megfelelni a vizsgálati eljárásoknak
- Terhes, terhességet tervező vagy szoptató alanyok
- Azok az alanyok, akiket a szűrővizsgálat előtt 30 napon vagy 5 felezési időn belül bármilyen vizsgálati gyógyszerrel vagy kezeléssel kezeltek, attól függően, hogy melyik a hosszabb
- Folsavszintézist gátló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt alanyok
- Levodopát egyidejűleg alkalmazó alanyok
- Dihidrofolát-reduktáz inhibitorokat (például metotrexátot, trimetoprimot) egyidejűleg alkalmazó alanyok
- Alanyok, akik egyidejűleg olyan szereket használnak, amelyek értágulatot okoznak, beleértve a helyileg alkalmazottakat is, befolyásolva a nitrogén-monoxid (NO) metabolizmusát vagy hatását, beleértve a klasszikus NO donorokat (például gliceril-trinitrátot (GTN), izoszorbid-dinitrátot (ISDN), nátrium-nitroprusszidot (SNP) , molsidomin), 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) inhibitorok és minoxidil
- Olyan alanyok, akik egyidejű betegségben szenvednek, amely potenciálisan befolyásolja a biztonságot (például görcsrohamok, orális szteroidfüggő asztma, egyéb szisztémás kortikoszteroidokat igénylő állapotok vagy inzulinfüggő diabetes mellitus)
- Olyan személyek, akiknek májműködése nem megfelelő, az alanin-aminotranszferáz (ALT) szerint a normálérték felső határának (ULN) >= kétszerese
- Olyan alanyok, akiknek klinikailag jelentős veseműködési zavara van, amelyet a szérum kreatininszintje > 250 mcmol/l határoz meg
- Bármilyen olyan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetné az alany biztonságát a vizsgálati gyógyszerrel való érintkezést követően, vagy jelentősen befolyásolná az alany azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálati terv rendelkezéseinek.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kuvan®
|
A Kuvan® (szapropterin-dihidroklorid) belsőleges oldat 20 milligramm/kg (mg/kg) naponta egyszer kerül beadásra 28 ± 1 napon keresztül.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a vér fenilalanin (Phe) szintje legalább 30 százalékkal csökkent az alapértékhez képest
Időkeret: Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
A kezelésre adott választ a vér fenilalanin (Phe) szintjének 30%-os csökkenéseként határozták meg a kiindulási értékhez képest a 28 ± 1 nap alatt.
|
Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A nemkívánatos eseményekkel (AE), a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekkel, a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményekkel és a visszavonáshoz vezető AE-kkel rendelkező résztvevők száma
Időkeret: Alapvonal a 42. napig +/- 3
|
Nemkívánatos esemény (AE) minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely jelek, tünetek, kóros laboratóriumi leletek vagy betegségek formájában jelentkezik, vagy súlyosbodik a kiindulási állapothoz képest egy vizsgálati gyógyszerrel (IMP) végzett klinikai vizsgálat során, függetlenül az ok-okozattól. kapcsolat, és még akkor is, ha nem adtak be IMP-t.
|
Alapvonal a 42. napig +/- 3
|
|
A Kuvan®-kezelésre korai, késői, részlegesen reagálók és nem reagálók százalékos aránya
Időkeret: Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
A korai reagálók azon résztvevők százalékában határozták meg, akiknél a Phe-szint legalább 30 százalékkal csökkent a kezelés első hét napján.
A késői válaszadók azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a kezelés első hét napján a Phe-szint 30%-nál kevesebb, de a kezelést követő 28 ± 1 napon belül legalább 30%-kal csökkent a Phe-szint.
A részleges válaszadók azon résztvevők százalékos arányaként definiálva, akiknél a Phe-szint 10 és 30 százalék között csökkent bármely vérmérés során a kezelés 28 ± 1 napján belül.
A nem válaszolók azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a Phe-szint 28 ± 1 napon belül kevesebb, mint 10 százalék.
|
Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél nagyobb vagy egyenlő (>=) 30 százalék, 20-30 százalék, 10-20 százalék és kevesebb, mint (
Időkeret: Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
A fenilketonuria (PKU) fenotípusonként a klasszikus PKU kategóriába sorolható: (a vér Phe-szintje [>] 1200 mikromol/liternél [mcmol/l]), enyhe PKU (a vér Phe-szintje 600-1200 mcmol/l), enyhe hiperfenilalaninémia. (HPA) (a vér Phe-szintje 300-600 mcmol/l).
|
Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
|
A korai, késői és részleges válaszadók százalékos aránya fenotípus szerint
Időkeret: Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
A PKU fenotípusonként a klasszikus PKU-ra van osztva: (a vér Phe-szintje > 1200 mcmol/l), enyhe PKU-ra (a vér Phe-szintje 600-1200 mcmol/l), enyhe HPA-ra (a vér Phe-szintje 300-600 mcmol/l).
A korai reagálók azon résztvevők százalékában határozták meg, akiknél a Phe-szint legalább 30 százalékkal csökkent a kezelés első hét napján.
A késői válaszadók azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a kezelés első hét napján a Phe-szint 30%-nál kevesebb, de a kezelést követő 28 ± 1 napon belül legalább 30%-kal csökkent a Phe-szint.
A részleges válaszadók azon résztvevők százalékos arányaként definiálva, akiknél a Phe-szint 10 és 30 százalék között csökkent bármely vérmérés során a kezelés 28 ± 1 napján belül.
|
Alapállapot a 28. napig +/- 1
|
|
Átlagos változás a kiindulási értékhez képest a vér fenilalanin-tirozin arányában
Időkeret: Alaphelyzet, 28. nap
|
A fenilalanin-tirozin arány a dopamin elérhetőségének legjobb mutatója a PKU-ban.
A vér fenilalanin-tirozin arányának változását a 28. napon úgy számítottuk ki, hogy a 28. napon a vér fenilalanin-tirozin arányát mínusz a kiindulási értéknél a vér fenilalanin-tirozin aránya.
|
Alaphelyzet, 28. nap
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Medical Responsible, Merck Serono S.A., an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Muntau AC, Roschinger W, Habich M, Demmelmair H, Hoffmann B, Sommerhoff CP, Roscher AA. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2122-32. doi: 10.1056/NEJMoa021654.
- Zurfluh MR, Zschocke J, Lindner M, Feillet F, Chery C, Burlina A, Stevens RC, Thony B, Blau N. Molecular genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008 Jan;29(1):167-75. doi: 10.1002/humu.20637.
- Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylanaemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2001;1667-709
- Phenylketonuria (PKU): screening and management. NIH Consens Statement. 2000 Oct 16-18;17(3):1-33.
- Hofman KJ, Steel G, Kazazian HH, Valle D. Phenylketonuria in U.S. blacks: molecular analysis of the phenylalanine hydroxylase gene. Am J Hum Genet. 1991 Apr;48(4):791-8.
- Konecki DS, Lichter-Konecki U. The phenylketonuria locus: current knowledge about alleles and mutations of the phenylalanine hydroxylase gene in various populations. Hum Genet. 1991 Aug;87(4):377-88. doi: 10.1007/BF00197152.
- Kaufman S. An evaluation of the possible neurotoxicity of metabolites of phenylalanine. J Pediatr. 1989 May;114(5):895-900. doi: 10.1016/s0022-3476(89)80161-1. No abstract available.
- Huttenlocher PR. The neuropathology of phenylketonuria: human and animal studies. Eur J Pediatr. 2000 Oct;159 Suppl 2:S102-6. doi: 10.1007/pl00014371.
- Walter JH, White FJ, Hall SK, MacDonald A, Rylance G, Boneh A, Francis DE, Shortland GJ, Schmidt M, Vail A. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):55-7. doi: 10.1016/s0140-6736(02)09334-0.
- Koch R, Azen C, Friedman EG, Williamson ML. Paired comparisons between early treated PKU children and their matched sibling controls on intelligence and school achievement test results at eight years of age. J Inherit Metab Dis. 1984;7(2):86-90. doi: 10.1007/BF01805813.
- Brumm VL, Azen C, Moats RA, Stern AM, Broomand C, Nelson MD, Koch R. Neuropsychological outcome of subjects participating in the PKU adult collaborative study: a preliminary review. J Inherit Metab Dis. 2004;27(5):549-66. doi: 10.1023/b:boli.0000042985.02049.ff.
- Kure S, Hou DC, Ohura T, Iwamoto H, Suzuki S, Sugiyama N, Sakamoto O, Fujii K, Matsubara Y, Narisawa K. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. J Pediatr. 1999 Sep;135(3):375-8. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70138-1.
- Trefz FK, Scheible D, Frauendienst-Egger G, Korall H, Blau N. Long-term treatment of patients with mild and classical phenylketonuria by tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S75-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.06.026. Epub 2005 Oct 20.
- Shintaku H, Kure S, Ohura T, Okano Y, Ohwada M, Sugiyama N, Sakura N, Yoshida I, Yoshino M, Matsubara Y, Suzuki K, Aoki K, Kitagawa T. Long-term treatment and diagnosis of tetrahydrobiopterin-responsive hyperphenylalaninemia with a mutant phenylalanine hydroxylase gene. Pediatr Res. 2004 Mar;55(3):425-30. doi: 10.1203/01.PDR.0000111283.91564.7E. Epub 2003 Dec 17.
- Hennermann JB, Buhrer C, Blau N, Vetter B, Monch E. Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S86-90. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.05.013. Epub 2005 Jul 26.
- Belanger-Quintana A, Garcia MJ, Castro M, Desviat LR, Perez B, Mejia B, Ugarte M, Martinez-Pardo M. Spanish BH4-responsive phenylalanine hydroxylase-deficient patients: evolution of seven patients on long-term treatment with tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S61-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.07.024. Epub 2005 Sep 13.
- Lambruschini N, Perez-Duenas B, Vilaseca MA, Mas A, Artuch R, Gassio R, Gomez L, Gutierrez A, Campistol J. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S54-60. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.05.014. Epub 2005 Jul 22.
- Kuvan® Package Insert. BioMarin. 2007
- Blau N. Defining tetrahydrobiopterin (BH4)-responsiveness in PKU. J Inherit Metab Dis. 2008 Feb;31(1):2-3. doi: 10.1007/s10545-007-9979-1. No abstract available.
- Fiege B, Blau N. Assessment of tetrahydrobiopterin (BH4) responsiveness in phenylketonuria. J Pediatr. 2007 Jun;150(6):627-30. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.02.017.
- Levy H, Burton B, Cederbaum S, Scriver C. Recommendations for evaluation of responsiveness to tetrahydrobiopterin (BH(4)) in phenylketonuria and its use in treatment. Mol Genet Metab. 2007 Dec;92(4):287-91. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.09.017.
- Fernhoff P, Burton B, Nowacka M, Hennermann J, Kakkis E, Dorenbaum PKU-008: A Long-Term, Open-Label Study of Sapropterin Dihydrochloride (Kuvan®) in PKU Subjects. Poster at the 2009 American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting.
- Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, Cleary M, Lee P, Trefz FK, Whitley CB, Feillet F, Feigenbaum AS, Bebchuk JD, Christ-Schmidt H, Dorenbaum A; Sapropterin Research Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007 Aug 11;370(9586):504-10. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61234-3.
- Trefz FK, Burton BK, Longo N, Casanova MM, Gruskin DJ, Dorenbaum A, Kakkis ED, Crombez EA, Grange DK, Harmatz P, Lipson MH, Milanowski A, Randolph LM, Vockley J, Whitley CB, Wolff JA, Bebchuk J, Christ-Schmidt H, Hennermann JB; Sapropterin Study Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr. 2009 May;154(5):700-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.11.040. Epub 2009 Mar 4.
- Luciana M, Sullivan J, Nelson CA. Associations between phenylalanine-to-tyrosine ratios and performance on tests of neuropsychological function in adolescents treated early and continuously for phenylketonuria. Child Dev. 2001 Nov-Dec;72(6):1637-52. doi: 10.1111/1467-8624.00370.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
2010. május 1.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2012. május 1.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2012. május 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2010. március 5.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2010. március 5.
Első közzététel (Becslés)
2010. március 8.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
2014. február 27.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2014. január 26.
Utolsó ellenőrzés
2014. január 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- EMR 700773-503
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .