Kuvan®-vaste potilailla, joilla on fenyyliketonuria (PKU) 4 viikon testijakson aikana (ENDURE)
sunnuntai 26. tammikuuta 2014 päivittänyt: Merck KGaA, Darmstadt, Germany
KESTÄ: Vaihe IV, tuleva, avoin, kontrolloimaton, monikeskuskoe, jolla arvioidaan fenyyliketonuriaa (PKU) sairastavien potilaiden vastetta Kuvan®-hoitoon 20 mg/kg/vrk 28 päivän ajan
Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida vasteen saaneiden osuus (eli suurempi tai yhtä suuri kuin [=] 30 prosentin lasku lähtötasosta veren fenyylialaniinin [Phe] tasossa) Kuvan®-hoitoon (sapropteriinidihydrokloridi) 20 milligrammaa kilogrammaa kohti päivässä (mg/kg/vrk) 28 päivän ajan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
59
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Oslo, Norja
- Department of Paediatric Research, Division of Paediatrics, Oslo University Hospital, Rikshospitalet
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
2 vuotta ja vanhemmat (Lapsi, Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Koehenkilöt, jotka ovat tietoisen suostumuksen hankkimishetkellä vähintään 4-vuotiaita
- Potilaat, joilla on diagnosoitu PKU (alaryhmät: klassinen PKU [veren Phe yli {>}1200 mikromoolia litrassa {mcmol/L}], lievä PKU [veren Phe 600 - 1200 mcmol/l] tai lievä hyperfenyylialaninemia (HPA) [veren Phe 300-600 mcmol/l]
- Potilaat, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa sapropteriinidihydrokloridilla (joko Kuvan® tai jokin muu tetrahydrobiopteriini [BH4])
- Koehenkilöt, jotka noudattavat normaalia ruokavaliotaan ja ovat valmiita noudattamaan annettua ruokavaliota 4 viikon tutkimusjakson ajan
- Koehenkilöt, jotka antavat allekirjoitetun (vanhemman, jos alle 18-vuotias) kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen
- Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu genotyypitys molemmille fenyylialaniinihydroksylaasimutaatioille (PAH) (PKU-genotyyppi)
- Fenyyliketonuria (PKU) -diagnoosi tulee dokumentoida vähintään kahdella historiallisella veren Phe-tasolla yli 400 mcmol/l
- Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden (ja tarvittaessa miespuolisten, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä) on oltava valmis välttämään raskautta käyttämällä riittävää ehkäisymenetelmää (määritelty kahdeksi estemenetelmäksi tai yhdeksi estemenetelmäksi spermisidillä tai kohdunsisäisellä välineellä tai naisten suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen käyttö) 4 viikkoa ennen viimeistä koelääkkeen annosta, sen aikana ja 12 viikkoa sen jälkeen
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset (tätä tutkimusta varten hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään seuraavasti: "Kaikki naispuoliset koehenkilöt murrosiän jälkeen, elleivät he ole postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ovat kirurgisesti steriilejä tai seksuaalisesti inaktiivisia") virtsan raskaustesti peruskäynnin yhteydessä
Poissulkemiskriteerit:
- Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu BH4-puutos
- Koehenkilöt, joilla on valmisteyhteenvedon (SmPC) mukaisesti kuvan®-hoidon vasta-aiheita, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimusmenettelyjä
- Koehenkilöt, jotka ovat raskaana, suunnittelevat raskautta tai imettävät
- Koehenkilöt, jotka ovat altistuneet jollekin tutkimuslääkkeelle tai hoidolle 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen seulontakäyntiä sen mukaan kumpi on pidempi
- Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti folaattisynteesiä estävillä lääkkeillä
- Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti Levodopaa
- Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti dihydrofolaattireduktaasin estäjiä (esim. metotreksaattia, trimetopriimiä)
- Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti aineita, jotka aiheuttavat vasodilataatiota, mukaan lukien paikallisesti annetut aineet, jotka vaikuttavat typpioksidin (NO) aineenvaihduntaan tai toimintaan, mukaan lukien klassiset NO-luovuttajat (esimerkiksi glyseryylitrinitraatti (GTN), isosorbididinitraatti (ISDN), natriumnitroprussidi (SNP) , molsidomin), fosfodiesteraasityypin 5 (PDE-5) estäjät ja minoksidiili
- Potilaat, joilla on samanaikainen sairaus, joka saattaa häiritä turvallisuutta (esimerkiksi kohtaushäiriö, suun kautta otettava steroidiriippuvainen astma, muut sairaudet, jotka vaativat systeemisiä kortikosteroideja tai insuliinista riippuvainen diabetes mellitus)
- Potilaat, joilla on riittämätön maksan toiminta, alaniiniaminotransferaasin (ALT) mukaan >= 2 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä munuaisten vajaatoiminta, jonka seerumin kreatiniini on > 250 mcmol/l
- sinulla on jokin sairaus, joka tutkijan arvion mukaan vaarantaisi potilaan turvallisuuden tutkimuslääkkeelle altistumisen jälkeen tai häiritsisi merkittävästi tutkittavan kykyä noudattaa tutkimussuunnitelman määräyksiä
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kuvan®
|
Kuvan® (sapropteriinidihydrokloridi) oraaliliuos 20 milligrammaa kilogrammaa kohden (mg/kg) annetaan kerran päivässä 28 +/- 1 päivän ajan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien prosenttiosuus, joiden veren fenyylialaniinin (Phe) taso on laskenut vähintään 30 prosenttia lähtötasosta
Aikaikkuna: Perustaso päivään 28 +/- 1
|
Hoitovaste määriteltiin 30 prosentin laskuna lähtötasosta veren fenyylialaniinin (Phe) tasossa 28 +/- 1 päivän aikana.
|
Perustaso päivään 28 +/- 1
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia (AE), hoitoon liittyviä äkillisiä haittatapahtumia, hoitoon liittyviä haittatapahtumia ja vetäytymiseen johtavia haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Perustaso päivään 42 asti +/- 3
|
Haittatapahtumaksi (AE) määritellään mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma merkkien, oireiden, poikkeavien laboratoriolöydösten tai sairauksien muodossa, joka ilmaantuu tai pahenee lähtötilanteeseen verrattuna tutkimuslääkkeellä tehdyn kliinisen tutkimuksen aikana, syy-yhteydestä riippumatta. suhdetta ja vaikka tutkittavaa lääkettä ei olisikaan annettu.
|
Perustaso päivään 42 asti +/- 3
|
|
Varhain, myöhään, osittain reagoineiden ja Kuvan®-hoitoon reagoimattomien prosenttiosuus
Aikaikkuna: Perustaso päivään 28 +/- 1
|
Varhain reagoineet määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tasot ovat vähentyneet vähintään 30 prosenttia ensimmäisten seitsemän hoitopäivän aikana.
Myöhäiset vasteet määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tasot laskivat alle 30 prosenttia ensimmäisten seitsemän hoitopäivän aikana, mutta vähintään 30 prosenttia Phe-tasojen alenemista 28 +/-1 hoitopäivän aikana.
Osittaiset vasteet määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tasot alenivat 10-30 prosenttia missä tahansa verimittauksessa 28 +/-1 hoitopäivän aikana.
Ei-vastaavat määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tason lasku on alle 10 prosenttia 28 +/- 1 päivän sisällä.
|
Perustaso päivään 28 +/- 1
|
|
Prosenttiosuus osallistujista, joiden arvo on suurempi tai yhtä suuri kuin (>=) 30 prosenttia, 20 - 30 prosenttia, 10 - 20 prosenttia ja vähemmän kuin (
Aikaikkuna: Perustaso päivään 28 +/- 1
|
Fenyyliketonuria (PKU) luokitellaan fenotyypin mukaan klassiseen PKU:iin: (veren Phe-tasot yli [>] 1200 mikromoolia litrassa [mcmol/l]), lievä PKU (veren Phe-tasot 600-1200 mcmol/l), lievä hyperfenyylialaninemia. (HPA) (veren Phe-tasot 300-600 mcmol/l).
|
Perustaso päivään 28 +/- 1
|
|
Varhain, myöhään ja osittain reagoineiden prosenttiosuus fenotyypin mukaan
Aikaikkuna: Perustaso päivään 28 +/- 1
|
PKU luokitellaan fenotyypin mukaan klassiseen PKU:iin: (veren Phe-tasot > 1200 mcmol/l), lievä PKU (veren Phe-tasot 600-1200 mcmol/l), lievä HPA (veren Phe-tasot 300-600 mcmol/l).
Varhain reagoineet määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tasot ovat vähentyneet vähintään 30 prosenttia ensimmäisten seitsemän hoitopäivän aikana.
Myöhäiset vasteet määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tasot laskivat alle 30 prosenttia ensimmäisten seitsemän hoitopäivän aikana, mutta vähintään 30 prosenttia Phe-tasojen alenemista 28 +/-1 hoitopäivän aikana.
Osittaiset vasteet määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joiden Phe-tasot alenivat 10-30 prosenttia missä tahansa verimittauksessa 28 +/-1 hoitopäivän aikana.
|
Perustaso päivään 28 +/- 1
|
|
Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta veren fenyylialaniinin ja tyrosiinin suhteen
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 28
|
Fenyylialaniinin ja tyrosiinin välinen suhde on paras indikaattori dopamiinin saatavuudesta PKU:ssa.
Muutos veren fenyylialaniini-tyrosiinisuhteessa päivänä 28 laskettiin veren fenyylialaniini-tyrosiinisuhteena päivänä 28 miinus veren fenyylialaniini-tyrosiini-suhteen lähtötasolla.
|
Lähtötilanne, päivä 28
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Medical Responsible, Merck Serono S.A., an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Muntau AC, Roschinger W, Habich M, Demmelmair H, Hoffmann B, Sommerhoff CP, Roscher AA. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2122-32. doi: 10.1056/NEJMoa021654.
- Zurfluh MR, Zschocke J, Lindner M, Feillet F, Chery C, Burlina A, Stevens RC, Thony B, Blau N. Molecular genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008 Jan;29(1):167-75. doi: 10.1002/humu.20637.
- Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylanaemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2001;1667-709
- Phenylketonuria (PKU): screening and management. NIH Consens Statement. 2000 Oct 16-18;17(3):1-33.
- Hofman KJ, Steel G, Kazazian HH, Valle D. Phenylketonuria in U.S. blacks: molecular analysis of the phenylalanine hydroxylase gene. Am J Hum Genet. 1991 Apr;48(4):791-8.
- Konecki DS, Lichter-Konecki U. The phenylketonuria locus: current knowledge about alleles and mutations of the phenylalanine hydroxylase gene in various populations. Hum Genet. 1991 Aug;87(4):377-88. doi: 10.1007/BF00197152.
- Kaufman S. An evaluation of the possible neurotoxicity of metabolites of phenylalanine. J Pediatr. 1989 May;114(5):895-900. doi: 10.1016/s0022-3476(89)80161-1. No abstract available.
- Huttenlocher PR. The neuropathology of phenylketonuria: human and animal studies. Eur J Pediatr. 2000 Oct;159 Suppl 2:S102-6. doi: 10.1007/pl00014371.
- Walter JH, White FJ, Hall SK, MacDonald A, Rylance G, Boneh A, Francis DE, Shortland GJ, Schmidt M, Vail A. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):55-7. doi: 10.1016/s0140-6736(02)09334-0.
- Koch R, Azen C, Friedman EG, Williamson ML. Paired comparisons between early treated PKU children and their matched sibling controls on intelligence and school achievement test results at eight years of age. J Inherit Metab Dis. 1984;7(2):86-90. doi: 10.1007/BF01805813.
- Brumm VL, Azen C, Moats RA, Stern AM, Broomand C, Nelson MD, Koch R. Neuropsychological outcome of subjects participating in the PKU adult collaborative study: a preliminary review. J Inherit Metab Dis. 2004;27(5):549-66. doi: 10.1023/b:boli.0000042985.02049.ff.
- Kure S, Hou DC, Ohura T, Iwamoto H, Suzuki S, Sugiyama N, Sakamoto O, Fujii K, Matsubara Y, Narisawa K. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. J Pediatr. 1999 Sep;135(3):375-8. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70138-1.
- Trefz FK, Scheible D, Frauendienst-Egger G, Korall H, Blau N. Long-term treatment of patients with mild and classical phenylketonuria by tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S75-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.06.026. Epub 2005 Oct 20.
- Shintaku H, Kure S, Ohura T, Okano Y, Ohwada M, Sugiyama N, Sakura N, Yoshida I, Yoshino M, Matsubara Y, Suzuki K, Aoki K, Kitagawa T. Long-term treatment and diagnosis of tetrahydrobiopterin-responsive hyperphenylalaninemia with a mutant phenylalanine hydroxylase gene. Pediatr Res. 2004 Mar;55(3):425-30. doi: 10.1203/01.PDR.0000111283.91564.7E. Epub 2003 Dec 17.
- Hennermann JB, Buhrer C, Blau N, Vetter B, Monch E. Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S86-90. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.05.013. Epub 2005 Jul 26.
- Belanger-Quintana A, Garcia MJ, Castro M, Desviat LR, Perez B, Mejia B, Ugarte M, Martinez-Pardo M. Spanish BH4-responsive phenylalanine hydroxylase-deficient patients: evolution of seven patients on long-term treatment with tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S61-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.07.024. Epub 2005 Sep 13.
- Lambruschini N, Perez-Duenas B, Vilaseca MA, Mas A, Artuch R, Gassio R, Gomez L, Gutierrez A, Campistol J. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Mol Genet Metab. 2005 Dec;86 Suppl 1:S54-60. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.05.014. Epub 2005 Jul 22.
- Kuvan® Package Insert. BioMarin. 2007
- Blau N. Defining tetrahydrobiopterin (BH4)-responsiveness in PKU. J Inherit Metab Dis. 2008 Feb;31(1):2-3. doi: 10.1007/s10545-007-9979-1. No abstract available.
- Fiege B, Blau N. Assessment of tetrahydrobiopterin (BH4) responsiveness in phenylketonuria. J Pediatr. 2007 Jun;150(6):627-30. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.02.017.
- Levy H, Burton B, Cederbaum S, Scriver C. Recommendations for evaluation of responsiveness to tetrahydrobiopterin (BH(4)) in phenylketonuria and its use in treatment. Mol Genet Metab. 2007 Dec;92(4):287-91. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.09.017.
- Fernhoff P, Burton B, Nowacka M, Hennermann J, Kakkis E, Dorenbaum PKU-008: A Long-Term, Open-Label Study of Sapropterin Dihydrochloride (Kuvan®) in PKU Subjects. Poster at the 2009 American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting.
- Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, Cleary M, Lee P, Trefz FK, Whitley CB, Feillet F, Feigenbaum AS, Bebchuk JD, Christ-Schmidt H, Dorenbaum A; Sapropterin Research Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007 Aug 11;370(9586):504-10. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61234-3.
- Trefz FK, Burton BK, Longo N, Casanova MM, Gruskin DJ, Dorenbaum A, Kakkis ED, Crombez EA, Grange DK, Harmatz P, Lipson MH, Milanowski A, Randolph LM, Vockley J, Whitley CB, Wolff JA, Bebchuk J, Christ-Schmidt H, Hennermann JB; Sapropterin Study Group. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr. 2009 May;154(5):700-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.11.040. Epub 2009 Mar 4.
- Luciana M, Sullivan J, Nelson CA. Associations between phenylalanine-to-tyrosine ratios and performance on tests of neuropsychological function in adolescents treated early and continuously for phenylketonuria. Child Dev. 2001 Nov-Dec;72(6):1637-52. doi: 10.1111/1467-8624.00370.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Lauantai 1. toukokuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 1. toukokuuta 2012
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 1. toukokuuta 2012
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 5. maaliskuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 5. maaliskuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Maanantai 8. maaliskuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Torstai 27. helmikuuta 2014
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 26. tammikuuta 2014
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. tammikuuta 2014
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- EMR 700773-503
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Kuvan®
-
Columbia UniversityAgency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)RekrytointiLääketieteelliset virheet | Sähköiset potilastiedotYhdysvallat
-
Liverpool University Hospitals NHS Foundation TrustUniversity of LiverpoolValmisHenkilökohtaisen suuhygienian komplikaatioYhdistynyt kuningaskunta
-
Norwegian School of Sport SciencesUniversity of Tromso; University of Agder; University College of Southeast... ja muut yhteistyökumppanitValmisElämänlaatu | Liikunta | SyömiskäyttäytymisetNorja
-
Nantes University HospitalEi vielä rekrytointia
-
University Hospital, LilleRekrytointi
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisEi vielä rekrytointia
-
French Cardiology SocietyRekrytointiSydän- ja verisuonisairaudet vanhuudessaRanska
-
Fifth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen UniversityEi vielä rekrytointiaNenänielun karsinoomaKiina
-
Chang Gung Memorial HospitalValmis
-
Vanderbilt UniversitySigma Theta Tau International, Iota chapter; Sigma Theta Tau International... ja muut yhteistyökumppanitValmisVerenvuoto | Synnytys | Työn kolmas vaihe | Ohjattu kuvastoYhdysvallat