モンテルカストの遺伝子型層別薬物動態研究 (GSPOM)

モンテルカストは OATP2B1 による輸送の基質であり、SLCO2B1 の一般的なバリアント (OATP2B1 をコードする遺伝子)、c.[935G>A] は、アミノ酸位置 312 で Arg→Glu の置換をもたらすことを以前に報告しました。 、モンテルカストと応答の定常状態の血漿濃度と関連していた(1)。 G/G ホモ接合体と比較して、A/G ヘテロ接合体は、治療の 1 か月と 6 か月の両方で血漿中濃度が低かった。 さらに、喘息症状効用指数のスコアは、両方のサンプリング間隔で A/G ヘテロ接合体と比較して G/G ホモ接合体の方が高かった (喘息コントロールが良好) が、治療前ではなかった. c.935 の遺伝子型が、モンテルカストに対する応答の変動性に寄与している可能性があると結論付けました。

我々は最近、医師が喘息と診断した26人の思春期被験者におけるモンテルカストの単回10mg用量の薬物動態に対するc.935の遺伝子型と柑橘類ジュースの同時摂取の影響に関する研究を完了した（NCT00513760）。 21 人の参加者は、G/G ホモ接合体として、5 人は A/G ヘテロ接合体として遺伝子型が特定されました。 A / Gヘテロ接合体のモンテルカスト血漿濃度対時間曲線（AUC）の下の領域は、G / Gホモ接合体のAUCより46％低く、c.935の遺伝子型がモンテルカストの薬物動態に影響を与えるという以前の発見を再現しています。

相加的遺伝モデルを仮定すると、我々のデータは、A/A 遺伝子型を持つ個人のモンテルカストの AUC は、ヘテロ接合体よりもさらに低くなると予測しています。 ホモ接合性突然変異対立遺伝子 (A/A) の有病率は、アフリカ系およびヨーロッパ系アメリカ人の間で低い (0 - 3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)。 ただし、A/A 遺伝子型の有病率はアジア系アメリカ人とヒスパニック系の両方で 18% であるため、これらの人種/民族グループは、c.935 の遺伝子型がモンテルカストの薬物動態と薬力学に影響を与えるという仮説を検証するための理想的なモデルを表しています。 この研究では、モンテルカストの AUC が A/A で最も低く、A/G で中間であり、G/G で最も高いことを示す予備データを生成し、このモデルが c での遺伝子型であるという以前の発見を再現するための適合性を確認します。 935 は、モンテルカストに対する反応に関連しています。