A montelukast genotípus rétegzett farmakokinetikai vizsgálata (GSPOM)

Korábban már beszámoltunk arról, hogy a montelukaszt az OATP2B1 transzportjának szubsztrátja, és az SLCO2B1 (az OATP2B1-et kódoló gén) gyakori variánsa, c[935G>A], ami az Arg→Glu helyettesítését eredményezi a 312-es aminosav pozícióban. , összefüggésbe hozható a montelukaszt egyensúlyi plazmakoncentrációjával és a válaszreakcióval (1). A G/G homozigótákhoz képest az A/G heterozigóták plazmakoncentrációja alacsonyabb volt mind az 1, mind a 6 hónapos kezelés során. Ezenkívül az asztma tüneti hasznossági indexének pontszámai magasabbak voltak (jobb asztmakontroll) a G/G homozigótákban, mint az A/G heterozigótákban mindkét mintavételi intervallumban, de nem a kezelés előtt. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a c.935-ös genotípus hozzájárulhat a montelukasztra adott válasz variabilitásához.

Nemrég fejeztük be a 935 körüli genotípus és a citruslé együttes elfogyasztásának hatását a 10 mg-os montelukaszt egyszeri adagjának farmakokinetikájára 26, orvos által diagnosztizált asztmában (NCT00513760) szenvedő serdülőnél. Huszonegy résztvevőt G/G homozigótaként, ötöt A/G heterozigótaként genotipizáltak. A montelukaszt plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti területe (AUC) A/G heterozigótákban 46%-kal alacsonyabb volt, mint a G/G homozigóták AUC értéke, ami megismétli korábbi megállapításainkat, miszerint a c.935-ös genotípus befolyásolja a montelukaszt farmakokinetikáját.

Additív genetikai modellt feltételezve adataink azt jósolják, hogy a montelukaszt AUC értéke az A/A genotípust hordozó egyedekben még alacsonyabb lesz, mint a heterozigótákban. A homozigóta mutáns allél (A/A) prevalenciája alacsony az afrikai és európai amerikaiak körében (0-3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Mindazonáltal az A/A genotípus prevalenciája 18% mind az ázsiai amerikaiak, mind a spanyolajkúak körében, így ezek a faji/etnikai csoportok ideális modellt képviselnek annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a 935 körüli genotípus befolyásolja a montelukaszt farmakokinetikáját és farmakodinamikáját. Ebben a tanulmányban előzetes adatokat fogunk generálni, amelyek azt mutatják, hogy a montelukaszt AUC értéke a legalacsonyabb az A/A-ban, a közepes az A/G-ben és a legmagasabb a G/G-ben, és megerősítjük, hogy ez a modell alkalmas arra, hogy megismételje korábbi megállapításainkat, amelyek szerint a genotípus c. 935 a montelukasztra adott válaszhoz kapcsolódik.