Genotypstratifierad farmakokinetisk studie av Montelukast (GSPOM)

Vi har tidigare rapporterat att montelukast är ett substrat för transport av OATP2B1 och att en vanlig variant av SLCO2B1 (genen som kodar för OATP2B1), c.[935G>A], vilket resulterar i substitution av Arg→Glu vid aminosyraposition 312 , var associerad med steady-state plasmakoncentrationer av montelukast och respons(1). Jämfört med G/G-homozygoter hade A/G-heterozygoter lägre plasmakoncentrationer vid både 1 och 6 månaders behandling. Dessutom var poängen på Astma Symptom Utility Index högre (bättre astmakontroll) för G/G-homozygoter jämfört med A/G-heterozygoter vid båda provtagningsintervallen, men inte före behandling. Vi drog slutsatsen att genotyp vid c.935 kan bidra till variabiliteten som svar på montelukast.

Vi avslutade nyligen en studie av genotypens påverkan vid c.935 och samtidigt intag av citrusjuice på farmakokinetiken för en enstaka 10 mg dos montelukast hos 26 ungdomar med astma som diagnostiserats av läkare (NCT00513760). Tjugoen deltagare genotypades som G/G-homozygoter och fem som A/G-heterozygoter. Arean under kurvan för montelukastplasmakoncentration kontra tid (AUC) i A/G-heterozygoter var 46 % lägre än AUC i G/G-homozygoter, vilket replikerar våra tidigare fynd att genotyp vid c.935 påverkar farmakokinetiken för montelukast.

Om vi ​​antar en additiv genetisk modell förutspår våra data att AUC för montelukast hos individer som bär A/A-genotypen skulle vara ännu lägre än hos heterozygoter. Prevalensen av den homozygota mutanta allelen (A/A) är låg bland afro- och europeiska amerikaner (0 - 3 %; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Prevalensen av A/A genotypen är dock 18 % hos både asiatiska amerikaner och latinamerikaner, och därför representerar dessa ras/etniska grupper en idealisk modell för att testa hypotesen att genotyp vid c.935 påverkar farmakokinetiken och farmakodynamiken hos montelukast. I denna studie kommer vi att generera preliminära data som visar att AUC för montelukast är lägst i A/A, mellanliggande i A/G och högst i G/G och bekräftar lämpligheten av denna modell för att replikera våra tidigare fynd som genotyp vid c. 935 är förknippat med svar på montelukast.