Genotypově stratifikovaná farmakokinetická studie montelukastu (GSPOM)

Již dříve jsme uvedli, že montelukast je substrátem pro transport OATP2B1 a že běžná varianta SLCO2B1 (gen kódující OATP2B1), c[935G>A], což vede k substituci Arg→Glu na aminokyselinové pozici 312 , byl spojen s plazmatickými koncentracemi montelukastu v ustáleném stavu a odpovědí(1). Ve srovnání s G/G homozygoty měli A/G heterozygoti nižší plazmatické koncentrace po 1 i 6 měsících terapie. Navíc skóre indexu užitkovosti symptomů astmatu bylo vyšší (lepší kontrola astmatu) u homozygotů G/G ve srovnání s heterozygoty A/G v obou intervalech odběru vzorků, ale ne před léčbou. Došli jsme k závěru, že genotyp v c.935 může přispívat k variabilitě v odpovědi na montelukast.

Nedávno jsme dokončili studii vlivu genotypu na c.935 a současného požití citrusové šťávy na farmakokinetiku jedné 10mg dávky montelukastu u 26 dospívajících pacientů s lékařem diagnostikovaným astmatem (NCT00513760). Dvacet jedna účastníků bylo genotypováno jako G/G homozygoti a pět jako A/G heterozygoti. Plocha pod křivkou koncentrace montelukastu v plazmě vs. čas (AUC) u heterozygotů A/G byla o 46 % nižší než AUC u homozygotů G/G, což kopíruje naše dřívější zjištění, že genotyp na c.935 ovlivňuje farmakokinetiku montelukastu.

Za předpokladu aditivního genetického modelu naše data předpovídají, že AUC montelukastu u jedinců nesoucích genotyp A/A bude ještě nižší než u heterozygotů. Prevalence homozygotní mutantní alely (A/A) je mezi africkými a evropskými Američany nízká (0 - 3 %; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Prevalence genotypu A/A je však 18 % jak u asijských Američanů, tak u Hispánců, a proto tyto rasové/etnické skupiny představují ideální model pro testování hypotézy, že genotyp na c.935 ovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku montelukastu. V této studii vygenerujeme předběžná data ukazující, že AUC montelukastu je nejnižší v A/A, střední v A/G a nejvyšší v G/G a potvrdíme vhodnost tohoto modelu pro replikaci našich dřívějších zjištění, že genotyp v c. 935 je spojena s odpovědí na montelukast.