Genotypowe stratyfikowane badanie farmakokinetyczne montelukastu (GSPOM)

Wcześniej informowaliśmy, że montelukast jest substratem do transportu przez OATP2B1 i że powszechny wariant SLCO2B1 (gen kodujący OATP2B1), c.[935G>A], który powoduje podstawienie Arg→Glu w pozycji aminokwasu 312 , było związane ze stężeniem montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym i odpowiedzią(1). W porównaniu z homozygotami G/G, heterozygoty A/G miały niższe stężenia w osoczu zarówno po 1, jak i po 6 miesiącach terapii. Dodatkowo, wyniki na Asthma Symptom Utility Index były wyższe (lepsza kontrola astmy) u homozygot G/G w porównaniu z heterozygotami A/G w obu przedziałach pobierania próbek, ale nie przed leczeniem. Doszliśmy do wniosku, że genotyp przy ok. 935 może przyczyniać się do zmienności w odpowiedzi na montelukast.

Niedawno zakończyliśmy badanie wpływu genotypu około 935 i jednoczesnego spożycia soku cytrusowego na farmakokinetykę pojedynczej dawki 10 mg montelukastu u 26 nastolatków z rozpoznaną przez lekarza astmą (NCT00513760). Dwudziestu jeden uczestników genotypowano jako homozygoty G/G, a pięciu jako heterozygoty A/G. Pole powierzchni pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu w funkcji czasu (AUC) u heterozygot A/G było o 46% mniejsze niż AUC u homozygot G/G, co potwierdza nasze wcześniejsze ustalenia, że ​​genotyp przy ok. 935 wpływa na farmakokinetykę montelukastu.

Zakładając addytywny model genetyczny, nasze dane przewidują, że AUC montelukastu u osób z genotypem A/A będzie nawet niższe niż u heterozygot. Częstość występowania homozygotycznego zmutowanego allelu (A/A) jest niska wśród Afroamerykanów i Europejczyków (0-3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Jednak częstość występowania genotypu A/A wynosi 18% zarówno wśród Amerykanów pochodzenia azjatyckiego, jak i Latynosów, a zatem te grupy rasowe/etniczne stanowią idealny model do testowania hipotezy, że genotyp ok. 935 wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę montelukastu. W tym badaniu wygenerujemy wstępne dane pokazujące, że AUC montelukastu jest najniższe w A/A, pośrednie w A/G i najwyższe w G/G i potwierdzimy przydatność tego modelu do powtórzenia naszych wcześniejszych ustaleń, że genotyp w c. 935 wiąże się z odpowiedzią na montelukast.