Стратифицированное по генотипу фармакокинетическое исследование монтелукаста (GSPOM)

Ранее мы сообщали, что монтелукаст является субстратом для транспорта OATP2B1 и что распространенный вариант SLCO2B1 (ген, кодирующий OATP2B1), c.[935G>A], который приводит к замене Arg→Glu в положении аминокислоты 312. , был связан с устойчивыми концентрациями монтелукаста в плазме и ответом (1). По сравнению с гомозиготами G/G гетерозиготы A/G имели более низкие концентрации в плазме как через 1, так и через 6 месяцев терапии. Кроме того, баллы по индексу полезности симптомов астмы были выше (лучший контроль над астмой) у гомозигот G/G по сравнению с гетерозиготами A/G в обоих интервалах выборки, но не до лечения. Мы пришли к выводу, что генотип c.935 может способствовать изменчивости ответа на монтелукаст.

Недавно мы завершили исследование влияния генотипа с.935 и одновременного приема цитрусового сока на фармакокинетику однократной дозы 10 мг монтелукаста у 26 подростков с диагностированной врачом астмой (NCT00513760). Двадцать один участник был генотипирован как гомозиготы G/G и пять как гетерозиготы A/G. Площадь под кривой зависимости концентрации монтелукаста в плазме от времени (AUC) у гетерозигот A/G была на 46% ниже, чем AUC у гомозигот G/G, что повторяет наши более ранние выводы о том, что генотип c.935 влияет на фармакокинетику монтелукаста.

Предполагая аддитивную генетическую модель, наши данные предсказывают, что AUC монтелукаста у лиц, несущих генотип А/А, будет даже ниже, чем у гетерозигот. Распространенность гомозиготного мутантного аллеля (А/А) низка среди афроамериканцев и американцев европейского происхождения (0–3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Однако распространенность генотипа A/A составляет 18% как у американцев азиатского происхождения, так и у выходцев из Латинской Америки, и, таким образом, эти расовые/этнические группы представляют собой идеальную модель для проверки гипотезы о том, что генотип c.935 влияет на фармакокинетику и фармакодинамику монтелукаста. В этом исследовании мы получим предварительные данные, показывающие, что AUC монтелукаста является самой низкой для A/A, промежуточной для A/G и самой высокой для G/G, и подтвердим пригодность этой модели для воспроизведения наших более ранних результатов, согласно которым генотип c. 935 связан с реакцией на монтелукаст.