Studio di farmacocinetica stratificata sul genotipo di Montelukast (GSPOM)

Abbiamo precedentemente riportato che montelukast è un substrato per il trasporto di OATP2B1 e che una variante comune di SLCO2B1 (il gene che codifica per OATP2B1), c.[935G>A], che risulta nella sostituzione di Arg→Glu nella posizione dell'amminoacido 312 , era associato alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di montelukast e alla risposta(1). Rispetto agli omozigoti G/G, gli eterozigoti A/G avevano concentrazioni plasmatiche inferiori sia a 1 che a 6 mesi di terapia. Inoltre, i punteggi dell'Asthma Symptom Utility Index erano più alti (migliore controllo dell'asma) negli omozigoti G/G rispetto agli eterozigoti A/G a entrambi gli intervalli di campionamento, ma non prima del trattamento. Abbiamo concluso che il genotipo a c.935 può contribuire alla variabilità in risposta al montelukast.

Abbiamo recentemente completato uno studio sull'influenza del genotipo a c.935 e la co-ingestione di succo di agrumi sulla farmacocinetica di una singola dose di 10 mg di montelukast in 26 soggetti adolescenti con asma diagnosticata dal medico (NCT00513760). Ventuno partecipanti sono stati genotipizzati come omozigoti G/G e cinque come eterozigoti A/G. L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di montelukast rispetto al tempo (AUC) negli eterozigoti A/G era inferiore del 46% rispetto all'AUC negli omozigoti G/G, replicando le nostre scoperte precedenti secondo cui il genotipo a circa 935 influenza la farmacocinetica di montelukast.

Assumendo un modello genetico additivo, i nostri dati prevedono che l'AUC di montelukast negli individui portatori del genotipo A/A sarebbe persino inferiore a quella degli eterozigoti. La prevalenza dell'allele mutante omozigote (A/A) è bassa tra gli americani africani ed europei (0 - 3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Tuttavia la prevalenza del genotipo A/A è del 18% sia negli americani asiatici che negli ispanici, e quindi questi gruppi razziali/etnici rappresentano un modello ideale per testare l'ipotesi che il genotipo a c.935 influenzi la farmacocinetica e la farmacodinamica del montelukast. In questo studio, genereremo dati preliminari che mostrano che l'AUC di montelukast è più basso in A/A, intermedio in A/G e più alto in G/G e confermeremo l'idoneità di questo modello a replicare i nostri precedenti risultati che il genotipo a c. 935 è associato alla risposta al montelukast.