Genotype Stratifisert farmakokinetisk studie av Montelukast (GSPOM)

Vi har tidligere rapportert at montelukast er et substrat for transport av OATP2B1 og at en vanlig variant av SLCO2B1 (genet som koder for OATP2B1), ca. [935G>A], som resulterer i substitusjon av Arg→Glu i aminosyreposisjon 312 , var assosiert med steady-state plasmakonsentrasjoner av montelukast og respons(1). Sammenlignet med G/G-homozygoter hadde A/G-heterozygoter lavere plasmakonsentrasjoner både etter 1 og 6 måneders behandling. I tillegg var skårene på Astma Symptom Utility Index høyere (bedre astmakontroll) hos G/G-homozygoter sammenlignet med A/G-heterozygoter ved begge prøvetakingsintervallene, men ikke før behandling. Vi konkluderte med at genotype ved c.935 kan bidra til variasjonen som respons på montelukast.

Vi fullførte nylig en studie av påvirkningen av genotype ved c.935 og samtidig inntak av sitrusjuice på farmakokinetikken til en enkeltdose på 10 mg montelukast hos 26 ungdommer med legediagnostisert astma (NCT00513760). 21 deltakere ble genotypet som G/G-homozygoter og fem som A/G-heterozygoter. Arealet under kurven for montelukastplasmakonsentrasjon vs. tid (AUC) i A/G-heterozygoter var 46 % lavere enn AUC i G/G-homozygoter, noe som replikerer våre tidligere funn om at genotype ved c.935 påvirker farmakokinetikken til montelukast.

Forutsatt en additiv genetisk modell, forutsier våre data at AUC for montelukast hos individer som bærer A/A-genotypen vil være enda lavere enn hos heterozygoter. Prevalensen av den homozygote mutante allelen (A/A) er lav blant afro- og europeiske amerikanere (0 - 3 %; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Imidlertid er prevalensen av A/A-genotypen 18 % hos både asiatiske amerikanere og latinamerikanere, og derfor representerer disse rase/etniske gruppene en ideell modell for å teste hypotesen om at genotype ved c.935 påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikken til montelukast. I denne studien vil vi generere foreløpige data som viser at AUC for montelukast er lavest i A/A, middels i A/G og høyest i G/G og bekrefte egnetheten til denne modellen for å gjenskape våre tidligere funn at genotypen ved ca. 935 er assosiert med respons på montelukast.