Estudo Farmacocinético Estratificado Genotípico do Montelucaste (GSPOM)

Relatamos anteriormente que o montelucaste é um substrato para transporte por OATP2B1 e que uma variante comum de SLCO2B1 (o gene que codifica para OATP2B1), c.[935G>A], que resulta na substituição de Arg→Glu na posição do aminoácido 312 , foi associado com concentrações plasmáticas de estado estacionário de montelucaste e resposta(1). Em comparação com os homozigotos G/G, os heterozigotos A/G apresentaram concentrações plasmáticas mais baixas em 1 e 6 meses de terapia. Além disso, as pontuações no Asthma Symptom Utility Index foram maiores (melhor controle da asma) em homozigotos G/G em comparação com heterozigotos A/G em ambos os intervalos de amostragem, mas não antes do tratamento. Concluímos que o genótipo c.935 pode contribuir para a variabilidade na resposta ao montelucaste.

Recentemente, concluímos um estudo sobre a influência do genótipo em c.935 e a co-ingestão de suco cítrico na farmacocinética de uma dose única de 10 mg de montelucaste em 26 adolescentes com asma diagnosticada por médicos (NCT00513760). Vinte e um participantes foram genotipados como homozigotos G/G e cinco como heterozigotos A/G. A área sob a concentração plasmática de montelucaste versus curva de tempo (AUC) em heterozigotos A/G foi 46% menor do que a AUC em homozigotos G/G, replicando nossos achados anteriores de que o genótipo c.935 influencia a farmacocinética do montelucaste.

Assumindo um modelo genético aditivo, nossos dados prevêem que a AUC de montelucaste em indivíduos portadores do genótipo A/A seria ainda menor do que em heterozigotos. A prevalência do alelo mutante homozigótico (A/A) é baixa entre afro-americanos e europeus (0 - 3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). No entanto, a prevalência do genótipo A/A é de 18% em asiático-americanos e hispânicos e, portanto, esses grupos raciais/étnicos representam um modelo ideal para testar a hipótese de que o genótipo c.935 influencia a farmacocinética e a farmacodinâmica do montelucaste. Neste estudo, geraremos dados preliminares mostrando que a AUC do montelucaste é mais baixa em A/A, intermediária em A/G e mais alta em G/G e confirmaremos a adequação desse modelo para replicar nossas descobertas anteriores de que o genótipo em c. 935 está associado à resposta ao montelucaste.