孟鲁司特的基因型分层药代动力学研究 (GSPOM)

我们之前曾报道孟鲁司特是 OATP2B1 转运的底物，SLCO2B1（编码 OATP2B1 的基因）的常见变体 c.[935G>A]，导致第 312 位氨基酸被 Arg→Glu 取代, 与孟鲁司特的稳态血浆浓度和反应 (1) 相关。 与 G/G 纯合子相比，A/G 杂合子在治疗 1 个月和 6 个月时的血浆浓度均较低。 此外，在两个采样间隔，与 A/G 杂合子相比，G/G 纯合子的哮喘症状效用指数得分更高（更好的哮喘控制），但在治疗前没有。 我们得出结论，c.935 的基因型可能导致对孟鲁司特反应的变异性。

我们最近完成了一项关于 c.935 基因型和共同摄入柑橘汁对 26 名经医生诊断为哮喘的青少年受试者单剂量 10 毫克孟鲁司特的药代动力学影响的研究 (NCT00513760)。 21 名参与者的基因分型为 G/G 纯合子，5 名参与者为 A/G 杂合子。 A/G 杂合子的孟鲁司特血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积比 G/G 纯合子的 AUC 低 46%，重复了我们早期的发现，即 c.935 的基因型影响孟鲁司特的药代动力学。

假设加性遗传模型，我们的数据预测孟鲁司特在携带 A/A 基因型的个体中的 AUC 甚至低于杂合子。 纯合突变等位基因 (A/A) 的流行率在非洲裔和欧洲裔美国人中较低 (0 - 3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)。 然而，A/A 基因型在亚裔美国人和西班牙裔美国人中的流行率为 18%，因此这些种族/民族代表了一个理想的模型来检验 c.935 的基因型影响孟鲁司特的药代动力学和药效学的假设。 在这项研究中，我们将生成初步数据，显示孟鲁司特的 AUC 在 A/A 中最低，在 A/G 中居中，在 G/G 中最高，并确认该模型适用于复制我们早期在 c 处基因分型的发现。 935 与对孟鲁司特的反应有关。