Montelukastin genotyypin kerrostettu farmakokineettinen tutkimus (GSPOM)

Olemme aiemmin raportoineet, että montelukasti on substraatti OATP2B1:n kuljettamiselle ja että SLCO2B1:n (OATP2B1:tä koodaava geeni), c[935G>A] yleinen variantti, joka johtaa Arg→Glu:n substituutioon aminohappoasemassa 312 , liittyi montelukastin vakaan tilan plasmapitoisuuksiin ja vasteeseen (1). G/G-homotsygooteihin verrattuna A/G-heterotsygoottien plasmapitoisuudet olivat alhaisemmat sekä 1 että 6 kuukauden hoidon aikana. Lisäksi Asthma Symptom Utility -indeksin pisteet olivat korkeammat (parempi astman hallinta) G/G-homotsygooteissa verrattuna A/G-heterotsygooteihin molemmilla näytteenottoväleillä, mutta ei ennen hoitoa. Päätimme, että genotyyppi c.935:ssä saattaa myötävaikuttaa vaihteluun vasteessa montelukastille.

Saimme äskettäin päätökseen tutkimuksen genotyypin vaikutuksesta klo 935:ssä ja sitrushedelmän mehun samanaikaisen nauttimisen vaikutuksesta montelukastin 10 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikkaan 26 nuorella koehenkilöllä, joilla on lääkärin diagnosoima astma (NCT00513760). 21 osallistujaa genotyypitettiin G/G-homotsygootiksi ja viisi A/G-heterotsygootiksi. Montelukastin plasmapitoisuus vs. aika -käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) A/G-heterotsygooteissa oli 46 % pienempi kuin G/G-homotsygoottien AUC, mikä toistaa aikaisemmat havainnot, joiden mukaan genotyyppi kohdassa c.935 vaikuttaa montelukastin farmakokinetiikkaan.

Olettaen additiivisen geneettisen mallin, tietomme ennustavat, että montelukastin AUC A/A-genotyyppiä kantavilla yksilöillä olisi jopa pienempi kuin heterotsygooteissa. Homotsygoottisen mutanttialleelin (A/A) esiintyvyys on alhainen afrikkalaisilla ja eurooppalaisilla amerikkalaisilla (0 - 3 %; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). A/A-genotyypin esiintyvyys on kuitenkin 18 % sekä aasialaisamerikkalaisilla että latinalaisamerikkalaisilla, ja näin ollen nämä rodulliset/etniset ryhmät edustavat ihanteellista mallia sen hypoteesin testaamiseksi, että genotyyppi noin 935:ssä vaikuttaa montelukastin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan. Tässä tutkimuksessa tuotamme alustavia tietoja, jotka osoittavat, että montelukastin AUC on alhaisin A/A:ssa, keskitaso A/G:ssä ja korkein G/G:ssä ja vahvistamme tämän mallin soveltuvuuden toistamaan aikaisemmat havainnot, joiden mukaan genotyyppi on c. 935 liittyy vasteeseen montelukastille.