Étude pharmacocinétique stratifiée génotypique du montélukast (GSPOM)

Nous avons précédemment rapporté que le montélukast est un substrat pour le transport par OATP2B1 et qu'une variante commune de SLCO2B1 (le gène codant pour OATP2B1), c.[935G>A], qui entraîne la substitution de Arg→Glu à la position d'acide aminé 312 , était associée à des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de montélukast et à la réponse(1). Comparés aux homozygotes G/G, les hétérozygotes A/G avaient des concentrations plasmatiques plus faibles à 1 et 6 mois de traitement. De plus, les scores de l'Asthma Symptom Utility Index étaient plus élevés (meilleur contrôle de l'asthme) chez les homozygotes G/G par rapport aux hétérozygotes A/G aux deux intervalles d'échantillonnage, mais pas avant le traitement. Nous avons conclu que le génotype à environ 935 peut contribuer à la variabilité de la réponse au montélukast.

Nous avons récemment terminé une étude de l'influence du génotype à environ 935 ans et de la co-ingestion de jus d'agrumes sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 10 mg de montélukast chez 26 adolescents souffrant d'asthme diagnostiqué par un médecin (NCT00513760). Vingt et un participants ont été génotypés comme homozygotes G/G et cinq comme hétérozygotes A/G. L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de montelukast en fonction du temps (ASC) chez les hétérozygotes A/G était inférieure de 46 % à l'ASC chez les homozygotes G/G, reproduisant nos découvertes antérieures selon lesquelles le génotype à environ 935 influence la pharmacocinétique du montélukast.

En supposant un modèle génétique additif, nos données prédisent que l'ASC du montélukast chez les individus porteurs du génotype A/A serait encore plus faible que chez les hétérozygotes. La prévalence de l'allèle mutant homozygote (A/A) est faible chez les Afro-Américains et les Européens (0 - 3 % ; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Cependant, la prévalence du génotype A/A est de 18 % chez les Américains d'origine asiatique et les Hispaniques, et ces groupes raciaux/ethniques représentent donc un modèle idéal pour tester l'hypothèse selon laquelle le génotype à environ 935 influence la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du montélukast. Dans cette étude, nous générerons des données préliminaires montrant que l'ASC du montélukast est la plus faible en A/A, intermédiaire en A/G et la plus élevée en G/G et confirmerons la pertinence de ce modèle pour reproduire nos découvertes antérieures selon lesquelles le génotype à c. 935 est associé à une réponse au montélukast.