Montelukast의 유전형 층화 약동학 연구 (GSPOM)
류코트리엔 수용체 길항제(LTRA)는 천식과 관련된 증상을 줄이기 위해 자주 처방됩니다. Merck에서 제조한 Singulair(montelukast)는 인기 있는 LTRA이지만 그 효과는 개인마다 크게 다릅니다. 우리는 Singulair의 효과가 왜 그렇게 크게 다른지 이해하는 데 관심이 있습니다.
Singulair와 같은 경구용 약물이 효과를 나타내려면 신체가 효율적으로 흡수해야 합니다. 우리는 Singulair의 혈중 농도가 개인마다 크게 다르다는 것을 발견했으며, 이 가변성이 반응의 가변성에 책임이 있다고 생각합니다.
약물 흡수는 주로 장에서 발생합니다. 약물의 화학적 특성의 차이로 인해 일부 약물은 쉽게 흡수될 수 있는 반면 다른 약물은 장 내벽 세포에서 생성된 특수 단백질의 도움을 필요로 합니다. 이 단백질 또는 수송체는 회전문과 같은 역할을 하여 약물이 장에서 혈류로 이동할 수 있도록 합니다. 수송체의 활동은 개인의 유전적 다양성에 의해 영향을 받을 수 있습니다.
Singulair의 흡착에는 OATP2B1이라는 수송 단백질의 도움이 필요하다고 생각합니다. 우리는 이 단백질의 단일 공통 유전적 변화가 몬테루카스트의 낮은 혈장 농도와 관련되어 있음을 발견했습니다. 이 제안에서 우리는 이 유전적 변화의 두 복사본을 가진 개인의 몬테루카스트 혈장 수준을 결정할 것입니다. 우리는 이러한 개인이 이 유전적 변화의 사본이 없는 개인의 혈장 몬테루카스트 수준의 약 절반을 가질 것으로 예측합니다.
결국, 우리가 이 연구에서 배운 것은 의사들이 천식이 있는 개인을 신속하게 테스트하여 그들이 Singulair 및 아마도 다른 LTRA를 얼마나 잘 흡수하는지 결정할 수 있게 할 것입니다. 이를 알면 의사는 천식 치료의 이점을 극대화하기 위해 개별적으로 약물 치료를 조정할 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
우리는 이전에 몬테루카스트가 OATP2B1에 의한 수송을 위한 기질이며 SLCO2B1(OATP2B1을 코딩하는 유전자)의 공통 변이체인 c.[935G>A]가 아미노산 위치 312에서 Arg→Glu로 치환된다는 것을 보고했습니다. , 몬테루카스트 및 반응(1)의 정상 상태 혈장 농도와 관련이 있었습니다. G/G 동형접합체에 비해 A/G 이형접합체는 치료 1개월과 6개월 모두에서 혈장 농도가 더 낮았습니다. 또한, 천식 증상 효용 지수의 점수는 두 샘플링 간격 모두에서 A/G 이형접합체에 비해 G/G 동형접합체에서 더 높았지만(더 나은 천식 조절), 그러나 치료 전에는 그렇지 않았습니다. 우리는 c.935의 유전자형이 몬테루카스트에 대한 반응의 가변성에 기여할 수 있다고 결론지었습니다.
우리는 최근 의사가 진단한 천식(NCT00513760)이 있는 26명의 청소년 피험자에서 c.935의 유전자형과 감귤 주스의 공동 섭취가 몬테루카스트 단일 10mg 용량의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구를 완료했습니다. 21명의 참가자는 G/G 동형접합체로 유전자형이 분류되었고 5명은 A/G 이형접합체로 분류되었습니다. A/G 이형접합체의 몬테루카스트 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적은 G/G 동형접합체의 AUC보다 46% 낮았으며, 이는 c.935의 유전자형이 몬테루카스트의 약동학에 영향을 미친다는 이전 연구 결과를 복제합니다.
부가적인 유전 모델을 가정하면, 우리의 데이터는 A/A 유전자형을 지닌 개인의 몬테루카스트의 AUC가 이형 접합체보다 훨씬 낮을 것이라고 예측합니다. 동형접합 돌연변이 대립유전자(A/A)의 유병률은 아프리카계 미국인과 유럽계 미국인 사이에서 낮습니다(0 - 3%; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). 그러나 A/A 유전자형의 유병률은 아시아계 미국인과 히스패닉 모두에서 18%이며, 따라서 이러한 인종/민족 그룹은 c.935의 유전자형이 몬테루카스트의 약동학 및 약력학에 영향을 미친다는 가설을 테스트하기 위한 이상적인 모델을 나타냅니다. 이 연구에서 우리는 몬테루카스트의 AUC가 A/A에서 가장 낮고 A/G에서 중간이며 G/G에서 가장 높다는 것을 보여주는 예비 데이터를 생성하고 이 모델이 c에서 유전자형이라는 이전 연구 결과를 복제하는 데 적합함을 확인할 것입니다. 935는 몬테루카스트에 대한 반응과 관련이 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Florida
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Jacksonville, Florida, 미국, 32207
- Nemours Children's Clinic
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 개인은 7-35세입니다.
- 개인은 건강하거나 의사가 천식 진단을 내릴 것입니다.
- 7-18세 개인은 의사가 천식 진단을 받게 됩니다.
- 개체는 c.935에서 (A/A) 유전자형을 갖게 됩니다.
제외 기준:
- 개인은 ICS/또는 알부테롤을 제외한 어떤 경구용 약물도 복용해서는 안 됩니다.
- 여성은 임신해서는 안됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: SLCO2B1{NM_007256.2}:c.[935G>A] + [=]
이 그룹의 개인은 SLCO2B1{NM_007256.2}:c.[935G>A]에 대해 동형접합체입니다.
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단식 환자는 게토레이 240ml와 함께 몬테루카스트 10mg 1정을 복용합니다.
이후 12시간 동안 몬테루카스트의 혈장 농도를 평가하기 위해 8개의 혈액 샘플을 채취합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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몬테루카스트의 AUC
기간: 0~12시간
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몬테루카스트의 혈장 농도에 대한 농도 대 시간 곡선 아래의 면적.
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0~12시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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케 오브 몬테루카스트
기간: 0~12시간
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몬테루카스트 제거율 상수.
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0~12시간
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Edward B Mougey, Ph.D., Nemours Children's Clinic
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Mougey EB, Feng H, Castro M, Irvin CG, Lima JJ. Absorption of montelukast is transporter mediated: a common variant of OATP2B1 is associated with reduced plasma concentrations and poor response. Pharmacogenet Genomics. 2009 Feb;19(2):129-38. doi: 10.1097/FPC.0b013e32831bd98c.
- Mougey EB, Lang JE, Wen X, Lima JJ. Effect of citrus juice and SLCO2B1 genotype on the pharmacokinetics of montelukast. J Clin Pharmacol. 2011 May;51(5):751-60. doi: 10.1177/0091270010374472. Epub 2010 Oct 25.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 37885
- 32-03215-005 (기타 식별자: Nemours Children's Clinic)
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