Genotype Stratificeret Farmakokinetisk Studie af Montelukast (GSPOM)

Vi har tidligere rapporteret, at montelukast er et substrat for transport af OATP2B1, og at en almindelig variant af SLCO2B1 (genet, der koder for OATP2B1), c.[935G>A], hvilket resulterer i substitution af Arg→Glu i aminosyreposition 312 , var forbundet med steady-state plasmakoncentrationer af montelukast og respons(1). Sammenlignet med G/G-homozygoter havde A/G-heterozygoter lavere plasmakoncentrationer ved både 1 og 6 måneders behandling. Derudover var scores på Astma Symptom Utility Index højere (bedre astmakontrol) i G/G homozygoter sammenlignet med A/G heterozygoter ved begge prøvetagningsintervaller, men ikke før behandling. Vi konkluderede, at genotype ved c.935 kan bidrage til variabiliteten som respons på montelukast.

Vi afsluttede for nylig en undersøgelse af indflydelsen af ​​genotype ved c.935 og samtidig indtagelse af citrusjuice på farmakokinetikken af ​​en enkelt dosis på 10 mg montelukast hos 26 teenagere med lægediagnosticeret astma (NCT00513760). Enogtyve deltagere blev genotypet som G/G-homozygoter og fem som A/G-heterozygoter. Arealet under montelukast plasmakoncentration vs. tid kurven (AUC) i A/G heterozygoter var 46 % lavere end AUC i G/G homozygoter, hvilket replikerer vores tidligere fund om, at genotype ved c.935 påvirker farmakokinetikken af ​​montelukast.

Hvis vi antager en additiv genetisk model, forudsiger vores data, at AUC for montelukast hos individer, der bærer A/A-genotypen, ville være endnu lavere end hos heterozygoter. Forekomsten af ​​den homozygote mutantallel (A/A) er lav blandt afrikanske og europæiske amerikanere (0 - 3 %; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Imidlertid er prævalensen af ​​A/A-genotypen 18% hos både asiatiske amerikanere og latinamerikanere, og derfor repræsenterer disse race/etniske grupper en ideel model til at teste hypotesen om, at genotype ved c.935 påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​montelukast. I denne undersøgelse vil vi generere foreløbige data, der viser, at AUC af montelukast er lavest i A/A, mellemliggende i A/G og højest i G/G og bekræfter denne models egnethed til at replikere vores tidligere fund, der genotyper ved ca. 935 er forbundet med respons på montelukast.