Estudio farmacocinético estratificado de genotipos de montelukast (GSPOM)

Anteriormente informamos que montelukast es un sustrato para el transporte por OATP2B1 y que una variante común de SLCO2B1 (el gen que codifica OATP2B1), c.[935G>A], que da como resultado la sustitución de Arg→Glu en la posición de aminoácido 312 , se asoció con concentraciones plasmáticas en estado estacionario de montelukast y respuesta(1). En comparación con los homocigotos G/G, los heterocigotos A/G tenían concentraciones plasmáticas más bajas tanto al mes como a los 6 meses de tratamiento. Además, las puntuaciones en el índice de utilidad de los síntomas del asma fueron más altas (mejor control del asma) en los homocigotos G/G en comparación con los heterocigotos A/G en ambos intervalos de muestreo, pero no antes del tratamiento. Llegamos a la conclusión de que el genotipo en c.935 puede contribuir a la variabilidad en la respuesta a montelukast.

Recientemente completamos un estudio de la influencia del genotipo en c.935 y la ingestión conjunta de jugo de cítricos en la farmacocinética de una dosis única de 10 mg de montelukast en 26 sujetos adolescentes con asma diagnosticada por un médico (NCT00513760). Veintiún participantes fueron genotipados como homocigotos G/G y cinco como heterocigotos A/G. El área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) de montelukast en heterocigotos A/G fue un 46 % más baja que el AUC en homocigotos G/G, replicando nuestros hallazgos anteriores de que el genotipo en c.935 influye en la farmacocinética de montelukast.

Suponiendo un modelo genético aditivo, nuestros datos predicen que el AUC de montelukast en individuos portadores del genotipo A/A sería incluso menor que en heterocigotos. La prevalencia del alelo mutante homocigótico (A/A) es baja entre los afroamericanos y europeos (0 - 3 %; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Sin embargo, la prevalencia del genotipo A/A es del 18 % tanto en los estadounidenses de origen asiático como en los hispanos y, por lo tanto, estos grupos raciales/étnicos representan un modelo ideal para probar la hipótesis de que el genotipo en c.935 influye en la farmacocinética y la farmacodinámica de montelukast. En este estudio, generaremos datos preliminares que muestren que el AUC de montelukast es más bajo en A/A, intermedio en A/G y más alto en G/G y confirmaremos la idoneidad de este modelo para replicar nuestros hallazgos anteriores de que el genotipo en c. 935 está asociado con la respuesta a montelukast.