末梢血幹細胞採取のため催吐性の高い用量のシクロホスファミドを投与されている患者における急性および遅発性の吐き気と嘔吐を予防するためのアプレピタント (PG-APRE1)

1. 背景と根拠

アフェレーシス サービスに対する需要の増加により、末梢血幹細胞 (PBCS) の効率的な採取が不可欠になっています。 自家末梢血幹細胞採取のための入院を減らすために、私たちは最近、催吐性が高く、中用量のシクロホスファミド (3 g/m2) による外来レジメンを開始しました 1. 5-ヒドロキシトリプタミン 3 (5-HT3) 受容体拮抗薬とデキサメタゾンによる予防にもかかわらず、化学療法による吐き気と嘔吐 (CINV) は大きな問題のままです。

アプレピタント (EMEND) は、物質 P/ニューロキニン NK-1 受容体アンタゴニストである新しいクラスの薬剤から初めて市販された薬剤です。 5-ヒドロキシトリプタミン-3 (5-HT3) セロトニン受容体拮抗薬およびデキサメタゾンと組み合わせた経口アプレピタントは、催吐性の強い化学療法の前に推奨されます 2-5。

アプレピタントは CYP3A4 を中程度に阻害するため、アプレピタントとシクロホスファミドの同時投与はシクロホスファミドのクリアランスを減少させ、その結果、その活性代謝物 6 への曝露を減らし、自家幹細胞動員の有効性を損なう可能性があります。

この無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、毒性や幹細胞採取に影響を与えることなく、CINV の予防においてアプレピタント-パロノセトロン-デキサメタゾン療法がパロノセトロン-デキサメタゾン療法よりも優れていることを実証するように設計されています 2,7。

2.1 目的

2.1 主な目的

この単一センター、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第 III 相試験の目的は、シクロホスファミド 3 g/m2 による高催吐療法後の CINV 予防におけるアプレピタント、パロノセトロン、デキサメタゾンの併用の有効性と安全性に関する予備データを確認し、拡張することです。パロノセトロンおよびデキサメタゾンレジメンと比較して。

2.2 副次的な目的

末梢血幹細胞の採取。

3. 資格

3.1 包含基準

• -18歳以上の男性または女性の患者
• -患者は研究手順を理解でき、書面によるインフォームドコンセントを与えることにより研究に参加することに同意します。
• -患者は、自家PBSC採取のために催吐性の高いシクロホスファミドIV化学療法（3 g / m2）を受ける予定です
• -患者のカルノフスキースコアが60以上
• 正常検査値
• 正常心電図
• HBV、HCVおよびHIV陰性
• 出産可能年齢の女性に対する尿妊娠検査陰性

3.2 除外基準

• 重篤な随伴疾患または臓器機能障害（特に左心室機能障害または重度の心不整脈）
• 血小板 < 100,000/mm3 、白血球 < 2,500/mm3
• -使用する薬に対する既知の過敏症
• -既知のHIV陽性
• 活動性肝炎感染症
• 妊娠・授乳期

• 包含基準の適用なし

  4. 試行設計

適格な患者は、アプレピタントの経口投与（1日目に125mg、2日目と3日目に80mg）、デキサメタゾン（1日目から3日目に8mg）、およびパロノセトロンの単回静脈内投与（1日目に0.25mg）を受けるために無作為に割り付けられます。プラセボとデキサメタゾン（1～3日目に8mg）およびパロノセトロンの単回静脈内投与（1日目に0.25mg）。

この研究は、ヘルシンキ宣言、GCP、および適用される規制要件の倫理原則に従って実施されます。

5. 治療レジメン

レジメン 治験薬 1 日目 2 日目 3 日目

用量 用量 用量 アプレピタント アプレピタント 125 mg カプセル 80 mg カプセル 80 mg カプセル パロノセトロン 0.25 mg i.v. デキサメタゾン 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os コントロール アプレピタント 125 mg プラセボ カプセル 80 mg プラセボ カプセル 80 mg プラセボ カプセル パロノセトロン 0.25 mg i.v. デキサメタゾン 8 mg i.v. 8mg os 8mg os

6. 評価ツール

6.1 有効性

有効性データは、患者の毎日の日記 (1 日目から 5 日目) を使用して得られ、吐き気と嘔吐のエピソード、吐き気の重症度 (なし、軽度、中等度、または重度のカテゴリスケールを使用)、および全体的な生活の質を報告します。 FLIE8アンケートは、1日目（化学療法開始前）および6日目（化学療法後）に記入されます。

6.2 安全データ

安全性パラメーター：病歴、身体検査と体重、バイタルサイン、臨床検査（血液学、化学、尿分析、出産可能年齢の女性の尿妊娠検査）。

併用療法に起因するすべての副作用は、患者の日誌を使用して記録されます。

7. 評価基準

- 完全奏効 (CR): 化学療法後最初の 120 時間で、嘔吐エピソードもレスキュー薬もありません

- 完全制御 (CC): 嘔吐エピソードなし、救急薬の使用なし、軽度の吐き気のみ

8. 統計的考察

8.1 サンプルサイズ

サンプルサイズは、主要評価項目の累積発生率が治療群で 68%、対照群で 41% であると仮定して定義されました (参考文献 2 および 7 を参照)。 α=0.05 と β=0.20 の両側検定を考慮すると、2 つのグループにバランスよく割り当てられ、合計 110 人の患者が必要になります。 退学や脱落がほとんどないと予想されるため、合計120人の患者が登録されます。

8.2 統計分析計画

アプローチを治療する意図は、すべての有効性分析に使用されます。 一次エンドポイントは、二項ロジスティック モデルによって分析されます。 従属変数は、化学療法後最初の 120 時間の嘔吐の有無です。 制吐剤治療、性別および年齢が説明変数として入力されます。

二分法による副次評価項目も、二項ロジスティック モデルによって分析されます。 多項ロジスティック モデルは、吐き気の重症度を分析し、4 つのクラスに層別化します。

一般化線形モデルでは、吐き気や嘔吐の回数、末梢血幹細胞の採取などの量的変数を調査します。

すべてのテストで、p 値 <0.05 は統計的に有意と見なされます。 中間解析は予定されていません。

8.3 エンドポイント

主要評価項目：完全奏効（CR）率は、化学療法後最初の 120 時間に嘔吐エピソードがなく、レスキュー薬も投与されなかった患者の数として定義されます。

二次エンドポイント:

- 急性期 (0 ～ 24 時間) および遅延期 (24 ～ 120 時間) の CR 率。

• 完全制御率（CC）は、嘔吐エピソードなし、レスキュー薬の使用なし、軽度の吐き気以下として定義されます。
• 嘔吐エピソードの数;
• 吐き気の重症度;
• Functional Living Index-Emesis (FLIE) によって測定された CINV の日常生活への影響 (合計スコア > 108 = 影響なし)。
• 末梢血幹細胞の採取;

• 忍容性（有害事象、薬物関連の有害事象、重篤な有害事象、有害事象による治療の中止）。 有害事象は、NCI 共通毒性基準を使用して分類されます。

  9. 有害事象（定義）

AE: 有害事象とは、医薬品が投与された患者または臨床試験の被験者において、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない、あらゆる不都合な医学的出来事として定義されます。 したがって、有害事象とは、望ましくない意図しない徴候 (発疹や肝臓の肥大など)、症状 (吐き気や胸痛など)、検査所見の異常 (血液検査、X 線やスキャンを含む)、または治験薬に関連していると考えられるかどうかにかかわらず、プロトコル治療の使用に一時的に関連しています。

AR: 治験薬の有害反応とは、治験薬に対する任意の用量での望ましくない意図しない反応です。

報告研究者または治験依頼者のいずれかが、医薬品との合理的な因果関係を有すると判断したすべての有害事象は、有害反応として認定されます。 合理的な因果関係という表現は、因果関係を示唆する証拠または議論があることを一般的に伝えることを意味します。

UAR: 予期しない有害反応とは、その性質または重症度が該当する製品情報と一致しない有害反応のことです (例: 承認されていない治験薬の場合は治験責任医師のパンフレット、または承認された製品の場合は製品特性の概要 (SmPC) を参照してください)。

副作用の結果が該当する製品情報と一致しない場合、この副作用は予期しないものと見なされます。

重大度: 「重大」という用語は、特定のイベントの強度 (重大度) を表すためによく使用されます。 これは、患者/イベントの転帰または行動基準に基づく「深刻」とは異なります。

SAE: 深刻な有害事象は、プロトコル治療に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、患者に発生する望ましくない経験として定義されます。

SAR: プロトコル治療に関連すると考えられる深刻な有害事象 (SAE) は、深刻な有害反応として定義されます。

深刻と見なされる有害事象または有害反応:

• 死に至る、
• 生命を脅かす（すなわち、事象の時点で被験者が死の危険にさらされていた事象。より深刻な場合に死を引き起こした可能性のある事象を指すものではありません）
• 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とし、
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす、
• 先天性異常または先天性欠損症を引き起こします。
• 他の主要な病状を引き起こす（すなわち 直ちに生命を脅かすものではなく、死亡や入院に至らないものの、患者を危険にさらす可能性がある、または上記の他の結果のいずれかを防ぐために介入が必要になる可能性がある重要な副作用）。

SUSAR: 予期しない重篤な副作用の疑い。

10. インフォームドコンセント

全ての患者様にお知らせします

• 研究の目的
• 起こりうる有害事象
• 患者がさらされる手順と起こりうる危険
• 治療配分のメカニズム
• 患者データの厳重な機密保持
• 医療記録は、担当医以外の許可された個人によって試験目的でレビューされている可能性があります。

患者のインフォームド コンセント ステートメントのテンプレートは、このプロトコルの付録として提供されます。

インフォームドコンセント文書は、承認のために倫理委員会に提出されます。 各機関の管轄倫理委員会は、センターが研究に参加する前に、インフォームド コンセント文書を承認する必要があります。 患者情報シートでは、参加は任意であり、患者はいつでもプロトコルへの参加を自由に拒否できることが強調されています。 これにより、患者のその後のケアに影響が及ぶことはありません。 登録および/または無作為化する前に、研究に含まれるすべての患者について文書化されたインフォームドコンセントを取得する必要があります。 書面によるインフォームド コンセント フォームには、患者または法的に認められた患者の代理人が署名し、個人的に日付を記入する必要があります。