Aprepitant til forebyggelse af akut og forsinket kvalme og opkastning hos patienter, der modtager en højemetogen dosis af cyclophosphamid til høstning af perifere blodstamceller (PG-APRE1)

1. Baggrund og begrundelse

Stigende efterspørgsel efter aferesetjenesten gør effektiv høst af perifere blodstamceller (PBCS) afgørende. For at reducere hospitalsophold til indsamling af autologe perifere blodstamceller har vi for nylig startet et ambulant regime med stærkt emetogene, mellemliggende doser af cyclophosphamid (3 g/m2) 1. På trods af profylakse med 5-hydroxytryptamin 3 (5-HT3) receptorantagonister og dexamethason er kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV) fortsat et stort problem.

Aprepitant (EMEND) er det første kommercielt tilgængelige lægemiddel fra en ny klasse af midler, stoffet P/neurokinin NK-1 receptorantagonister. Oral aprepitant i kombination med 5-hydroxytriptamin-3 (5-HT3) serotoninreceptorantagonisten og dexamethason anbefales før stærkt emetogen kemoterapi 2-5.

Da aprepitant hæmmer CYP3A4 moderat, kan samtidig administration af aprepitant og cyclophosphamid reducere cyclophosphamid-clearance og følgelig reducere eksponeringen for dets aktive metabolit 6 og dermed forringe effektiviteten af ​​autolog stamcellemobilisering.

Denne randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelse er designet til at vise, at uden at påvirke toksicitet og stamcellehøst, er aprepitant-palonosetron-dexamethason-kuren bedre end palonosetron-dexamethason-behandling til forebyggelse af CINV 2,7.

2.1 Mål

2.1 Primært mål

Formålet med dette enkeltcenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-studie er at bekræfte og udvide vores foreløbige data om effektiviteten og sikkerheden af ​​kombineret aprepitant, palonosetron og dexamethason til forebyggelse af CINV efter høj emetisk behandling med cyclophosphamid 3 g/m2 sammenlignet med palonosetron- og dexamethason-regimet.

2.2 Sekundært mål

Høst af stamceller fra perifert blod.

3. Berettigelse

3.1 Inklusionskriterier

• Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år
• Patienten er i stand til at forstå undersøgelsesproceduren og accepterer at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.
• Patienten er planlagt til at modtage en stærkt emetogen cyclophosphamid IV kemoterapi (3 g/m2) til autolog PBSC høst
• Patienten har Karnofsky-score ≥60
• Normale laboratorieværdier
• Normalt EKG
• HBV-, HCV- og HIV-negative
• Negativ uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder

3.2 Eksklusionskriterier

• Alvorlige ledsagende lidelser eller nedsat organfunktion (især nedsat venstre ventrikelfunktion eller alvorlige hjertearytmier)
• Blodplader < 100.000/mm3, leukocytter < 2.500/mm3
• Kendt overfølsomhed over for den medicin, der skal bruges
• Kendt HIV-positivitet
• Aktiv hepatitisinfektion
• Graviditet og amningsperiode

• Ikke anvendelse af inklusionskriterier

  4. Prøvedesign

Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til at modtage orale doser af Aprepitant (125 mg dag 1, 80 mg dag 2 og 3), dexamethason (8 mg på dag 1 til 3) og en enkelt intravenøs dosis af palonosetron (0,25 mg på dag 1) versus placebo plus dexamethason (8 mg på dag 1 til 3) og en enkelt intravenøs dosis af palonosetron (0,25 mg på dag 1).

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper i Helsinki-erklæringen, GCP og dets gældende lovkrav.

5. Terapeutiske regimer

Regim Undersøg medicin Første dag Anden dag Tredje dag

Dosis Dosis Dosis Aprepitant Aprepitant 125 mg kapsel 80 mg kapsel 80 mg kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontrol Aprepitant 125 mg placebo kapsel 80 mg placebo kapsel 80 mg placebo kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Vurderingsværktøjer

6.1 Effektivitet

Effektdata vil blive indhentet ved hjælp af patientens daglige dagbog (dag 1 til 5), der rapporterer episoder med opkastning og opkastning, sværhedsgraden af ​​kvalme (ved anvendelse af en kategorisk skala fra ingen, mild, moderat eller svær) og overordnet livskvalitet. FLIE8-spørgeskemaet vil blive udfyldt på dag 1 (før start af kemoterapi) og 6 (efter kemoterapi).

6.2 Sikkerhedsdata

Sikkerhedsparametre: sygehistorie, fysisk undersøgelse og vægt, vitale tegn, laboratorieundersøgelser (hæmatologi, kemi, urinanalyse og uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder).

Alle bivirkninger, der tilskrives kombinationsbehandling, vil blive registreret ved hjælp af patientens daglige dagbog.

7. Kriterier for evaluering

- Komplet respons (CR): ingen emetiske episoder og ingen redningsmedicin i de første 120 timer efter kemoterapi

- Fuld kontrol (CC): ingen emetisk episode, ingen brug af redningsmedicin og ikke mere end mild kvalme

8. Statistisk betragtning

8.1 Prøvestørrelse

Prøvestørrelsen blev defineret under antagelse af, at den kumulative forekomst af det primære endepunkt var 68 % i behandlingsgruppen og 41 % i kontrolgruppen (se reference 2 og 7). Med en balanceret fordeling i de to grupper er der behov for i alt 110 patienter i betragtning af en tosidet test med α=0,05 og ß=0,20. Da der forventes få abstinenser og frafald, vil i alt 120 patienter blive indskrevet.

8.2 Statistisk analyseplan

Intention to treat-metoden vil blive brugt til alle effektivitetsanalyser. Det primære endepunkt vil blive analyseret ved hjælp af binomiale logistiske modeller. Den afhængige variabel vil være opkastning ja/nej i løbet af de første 120 timer efter kemoterapi. Antiemetisk behandling, køn og alder vil indgå som forklarende variabler.

Dikotome sekundære endepunkter vil også blive analyseret ved hjælp af binomiale logistiske modeller. Multinomiale logistiske modeller vil analysere sværhedsgraden af ​​kvalme, stratificeret i 4 klasser.

Generaliserede lineære modeller vil undersøge kvantitative variabler såsom antallet af opkastnings- eller opkastningsepisoder og høst af perifere blodstamceller.

I alle test vil p-værdi <0,05 blive betragtet som statistisk signifikant. Der er ikke planlagt foreløbige analyser.

8.3 Slutpunkter

Primært endepunkt: fuldstændig respons (CR) rate defineret som antallet af patienter uden emetiske episoder og ingen redningsmedicin i de første 120 timer efter kemoterapi.

Sekundære endepunkter:

- CR-hastigheder for akutte (0-24 timer) og forsinkede (24-120 timer) faser;

• fuldstændig kontrolfrekvens (CC) defineret som ingen emetisk episode, ingen brug af redningsmedicin og ikke mere end mild kvalme;
• antal emetiske episoder;
• sværhedsgraden af ​​kvalme;
• CINVs indvirkning på dagligdagen målt ved Functional Living Index-Emesis (FLIE) (samlet score > 108 = ingen indvirkning);
• høst af perifere blodstamceller;

• tolerabilitet (bivirkninger, lægemiddelrelaterede bivirkninger, alvorlige bivirkninger, seponering af behandlingen på grund af en bivirkning). Bivirkninger vil blive klassificeret ved hjælp af NCI Common Toxicity Criteria.

  9. Bivirkninger (definitioner)

AE: En uønsket hændelse defineres som enhver uheldig medicinsk hændelse i en patient eller et klinisk forsøg, som et lægemiddel administreres til, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En bivirkning kan derfor være alle ugunstige og utilsigtede tegn (såsom udslæt eller forstørret lever), symptomer (såsom kvalme eller brystsmerter), et unormalt laboratoriefund (inklusive blodprøver, røntgenbilleder eller scanninger) eller en sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​protokolbehandlingen, uanset om den anses for at være relateret til forsøgslægemidlet eller ej.

AR: En bivirkning af et forsøgslægemiddel er enhver utilsigtet og utilsigtet reaktion på et forsøgslægemiddel ved enhver dosis.

Alle uønskede hændelser, som enten den rapporterende investigator eller sponsor vurderer at have en rimelig årsagssammenhæng til et lægemiddel, kvalificeres som bivirkninger. Udtrykket rimelig årsagssammenhæng betyder generelt at formidle, at der er beviser eller argumenter, der tyder på en årsagssammenhæng.

UAR: En uventet bivirkning er enhver bivirkning, hvis art eller sværhedsgrad ikke er i overensstemmelse med gældende produktinformation (f.eks. investigator's brochure for et ikke-godkendt forsøgsprodukt eller resumé af produktegenskaber (SmPC) for et godkendt produkt).

Når resultatet af bivirkningen ikke er i overensstemmelse med den gældende produktinformation, bør denne bivirkning betragtes som uventet.

Alvorlighed: Udtrykket "alvorlig" bruges ofte til at beskrive intensiteten (sværhedsgraden) af en specifik hændelse. Dette er ikke det samme som "seriøst", som er baseret på patient/hændelsesresultat eller handlingskriterier.

SAE: En alvorlig bivirkning defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en patient, uanset om den anses for at være relateret til protokolbehandlingen.

SAR: En alvorlig bivirkning (SAE), som anses for at være relateret til protokolbehandlingen, defineres som en alvorlig bivirkning

En uønsket hændelse eller bivirkning, der anses for at være alvorlig:

• resulterer i døden,
• er livstruende (dvs. en hændelse, hvor forsøgspersonen var i fare for at dø på tidspunktet for hændelsen; den henviser ikke til en hændelse, som hypotetisk kunne have forårsaget døden, hvis den var mere alvorlig)
• kræver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed,
• resulterer i en medfødt anomali eller fødselsdefekt.
• resulterer i enhver anden alvorlig medicinsk tilstand (dvs. vigtige bivirkninger, som ikke umiddelbart er livstruende eller ikke resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men som kan bringe patienten i fare eller kan kræve indgreb for at forhindre et af de andre udfald, der er anført ovenfor).

SUSAR: Formodede uventede alvorlige bivirkninger.

10. Informeret samtykke

Alle patienter vil blive informeret om

• undersøgelsens formål
• de mulige uønskede hændelser
• de procedurer og mulige farer, som patienten vil blive udsat for
• mekanismen for behandlingstildeling
• streng fortrolighed af enhver patientdata
• lægejournaler, der muligvis gennemgås til forsøgsformål af andre autoriserede personer end deres behandlende læge.

Skabelonen for patientens informerede samtykkeerklæring er givet som bilag til denne protokol.

De informerede samtykkedokumenter skal forelægges de etiske udvalg til godkendelse. Den kompetente etiske komité for hver institution skal godkende dokumenterne om informeret samtykke, før centret kan deltage i undersøgelsen. Det understreges i patientinformationsbladet, at deltagelse er frivillig, og at patienten frit kan afslå yderligere deltagelse i protokollen, når han/hun ønsker det. Dette vil ikke have nogen indflydelse på patientens efterfølgende pleje. Der skal indhentes dokumenteret informeret samtykke for alle patienter, der indgår i undersøgelsen, før de registreres og/eller randomiseres. Den skriftlige informerede samtykkeerklæring skal være underskrevet og personligt dateret af patienten eller af patientens juridisk acceptable repræsentant.