Aprepitant para la prevención de náuseas y vómitos agudos y tardíos en pacientes que reciben una dosis altamente emetógena de ciclofosfamida para la recolección de células madre de sangre periférica (PG-APRE1)

1. Antecedentes y justificación

La creciente demanda del servicio de aféresis hace que la recolección eficiente de células madre de sangre periférica (PBCS) sea esencial. Para reducir las estancias hospitalarias para la extracción autóloga de células madre de sangre periférica, recientemente hemos iniciado un régimen ambulatorio con dosis intermedias altamente emetógenas de ciclofosfamida (3 g/m2) 1. A pesar de la profilaxis con antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) y dexametasona, las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) siguen siendo un problema importante.

Aprepitant (EMEND) es el primer fármaco disponible comercialmente de una nueva clase de agentes, los antagonistas del receptor de sustancia P/neuroquinina NK-1. El aprepitant oral, en combinación con el antagonista del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) y dexametasona, se recomienda antes de la quimioterapia altamente emetógena 2-5.

Dado que aprepitant inhibe moderadamente el CYP3A4, la administración concomitante de aprepitant y ciclofosfamida podría disminuir el aclaramiento de ciclofosfamida y, en consecuencia, reducir la exposición a su metabolito activo 6, lo que perjudicaría la eficacia de la movilización de células madre autólogas.

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo está diseñado para demostrar que, sin afectar la toxicidad y la recolección de células madre, el régimen de aprepitant-palonosetrón-dexametasona es mejor que la terapia con palonosetrón-dexametasona en la prevención de CINV 2,7.

2.1 Objetivos

2.1 Objetivo principal

El objetivo de este ensayo de fase III controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego y de un solo centro es confirmar y ampliar nuestros datos preliminares sobre la eficacia y seguridad de la combinación de aprepitant, palonosetrón y dexametasona en la prevención de NVIQ después de un tratamiento emético elevado con ciclofosfamida 3 g/m2 en comparación con el régimen de palonosetrón y dexametasona.

2.2 Objetivo secundario

Obtención de células madre de sangre periférica.

3. Elegibilidad

3.1 Criterios de inclusión

• Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad
• El paciente puede comprender el procedimiento del estudio y acepta participar en el estudio al dar su consentimiento informado por escrito.
• El paciente está programado para recibir quimioterapia con ciclofosfamida IV altamente emetógena (3 g/m2) para la recolección de PBSC autólogas
• El paciente tiene una puntuación de Karnofsky ≥60
• Valores normales de laboratorio
• electrocardiograma normal
• VHB, VHC y VIH negativos
• Prueba de embarazo en orina negativa para mujeres en edad fértil

3.2 Criterios de exclusión

• Trastornos acompañantes graves o alteración de la función de los órganos (en particular, alteración de la función del ventrículo izquierdo o arritmias cardíacas graves)
• Plaquetas < 100 000/mm3 , leucocitos < 2 500/mm3
• Hipersensibilidad conocida a los medicamentos a utilizar
• Seropositividad conocida
• Infección por hepatitis activa
• Periodo de embarazo y lactancia

• No aplicación de criterios de inclusión

  4. Diseño de prueba

Los pacientes elegibles serán aleatorizados para recibir dosis orales de Aprepitant (125 mg el día 1, 80 mg los días 2 y 3), dexametasona (8 mg los días 1 a 3) y una dosis intravenosa única de palonosetrón (0,25 mg el día 1) versus placebo más dexametasona (8 mg los días 1 a 3) y una dosis única intravenosa de palonosetrón (0,25 mg el día 1).

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki, GCP y sus requisitos reglamentarios aplicables.

5. Regímenes terapéuticos

Régimen Medicamento de estudio Primer día Segundo día Tercer día

Dosis Dosis Dosis Aprepitant Aprepitant Cápsula de 125 mg Cápsula de 80 mg Cápsula de 80 mg Palonosetrón 0,25 mg i.v. Dexametasona 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Control Aprepitant Cápsula de placebo de 125 mg Cápsula de placebo de 80 mg Cápsula de placebo de 80 mg Palonosetrón 0,25 mg i.v. Dexametasona 8 mg i.v. 8 mg ós 8 mg ósmosis

6. Herramientas de evaluación

6.1 Eficacia

Los datos de eficacia se obtendrán usando el diario del paciente (días 1 a 5) informando los episodios de arcadas y vómitos, la gravedad de las náuseas (usando una escala categórica de ninguna, leve, moderada o severa) y la calidad de vida en general. El cuestionario FLIE8 se completará los días 1 (antes de comenzar la quimioterapia) y 6 (después de la quimioterapia).

6.2 Datos de seguridad

Parámetros de seguridad: historial médico, examen físico y peso, signos vitales, exámenes de laboratorio (hematología, química, análisis de orina y prueba de embarazo en orina para mujeres en edad fértil).

Todos los efectos secundarios atribuidos a la terapia combinada se registrarán utilizando el diario del paciente.

7. Criterios de evaluación

- Respuesta completa (RC): sin episodios eméticos y sin medicación de rescate en las primeras 120 horas post-quimioterapia

- Control completo (CC): sin episodio emético, sin uso de medicación de rescate y no más que náuseas leves

8. Consideración estadística

8.1 Tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se definió asumiendo que la tasa de incidencia acumulada del criterio principal de valoración era del 68 % en el grupo de tratamiento y del 41 % en el grupo de control (véanse las referencias 2 y 7). Con una asignación equilibrada en los dos grupos, considerando una prueba bilateral con α=0,05 y ß=0,20, se necesita un total de 110 pacientes. Como se esperan pocos retiros y abandonos, se inscribirá un total de 120 pacientes.

8.2 Plan de análisis estadístico

Se utilizará el enfoque de intención de tratar para todos los análisis de eficacia. El punto final primario se analizará mediante modelos logísticos binomiales. La variable dependiente será vómitos si/no durante las primeras 120 horas después de la quimioterapia. El tratamiento antiemético, el sexo y la edad entrarán como variables explicativas.

Los criterios de valoración secundarios dicotómicos también se analizarán mediante modelos logísticos binomiales. Los modelos logísticos multinomiales analizarán la gravedad de las náuseas, estratificadas en 4 clases.

Los modelos lineales generalizados investigarán variables cuantitativas como el número de episodios de arcadas o vómitos y la recolección de células madre de sangre periférica.

En todas las pruebas, el valor de p <0,05 se considerará estadísticamente significativo. No se prevén análisis intermedios.

8.3 Puntos finales

Punto final primario: tasa de respuesta completa (RC) definida como el número de pacientes sin episodios eméticos y sin medicación de rescate en las primeras 120 horas posteriores a la quimioterapia.

Puntos finales secundarios:

- Tasas de RC para las fases aguda (0-24 h) y tardía (24-120 h);

• tasa de control completo (CC) definida como ningún episodio emético, ningún uso de medicación de rescate y no más que náuseas leves;
• número de episodios eméticos;
• severidad de las náuseas;
• impacto de CINV en la vida diaria medido por el Functional Living Index-Emesis (FLIE) (puntuación total > 108 = sin impacto);
• recolección de células madre de sangre periférica;

• tolerabilidad (eventos adversos, eventos adversos relacionados con el fármaco, eventos adversos graves; interrupción del tratamiento debido a un evento adverso). Los eventos adversos se clasificarán utilizando los Criterios comunes de toxicidad del NCI.

  9. Eventos adversos (Definiciones)

EA: Un Evento Adverso se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de ensayo clínico al que se le administra un medicamento y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario (como erupción o agrandamiento del hígado), síntomas (como náuseas o dolor en el pecho), un resultado de laboratorio anormal (incluidos análisis de sangre, radiografías o tomografías) o una enfermedad que es asociado temporalmente con el uso del protocolo de tratamiento, ya sea que se considere o no relacionado con el medicamento en investigación.

AR: Una reacción adversa de un medicamento en investigación es cualquier respuesta adversa e imprevista a un medicamento en investigación en cualquier dosis.

Todos los eventos adversos que el investigador informante o el patrocinador consideren que tienen una relación causal razonable con un medicamento se califican como reacciones adversas. La expresión relación causal razonable significa transmitir en general que existe evidencia o argumento que sugiere una relación causal.

UAR: una reacción adversa inesperada es cualquier reacción adversa, cuya naturaleza o gravedad no es consistente con la información del producto aplicable (p. folleto del investigador para un producto en investigación no aprobado o resumen de las características del producto (SmPC) para un producto autorizado).

Cuando el resultado de la reacción adversa no es consistente con la información del producto aplicable, esta reacción adversa debe considerarse inesperada.

Severidad: El término "grave" se usa a menudo para describir la intensidad (gravedad) de un evento específico. Esto no es lo mismo que "grave", que se basa en el resultado del paciente/evento o en los criterios de acción.

SAE: Un Evento Adverso Grave se define como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un paciente, se considere o no relacionada con el tratamiento del protocolo.

SAR: Un evento adverso grave (SAE) que se considera relacionado con el protocolo de tratamiento se define como una reacción adversa grave.

Un Evento Adverso o Reacción Adversa que se considera grave:

• resulta en la muerte,
• pone en peligro la vida (es decir, un evento en el que el sujeto estaba en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más grave)
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente de los pacientes internados,
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa,
• resulta en una anomalía congénita o defecto de nacimiento.
• resulta en cualquier otra condición médica importante (es decir, reacciones adversas importantes que no suponen una amenaza inmediata para la vida o que no provocan la muerte ni la hospitalización, pero que pueden poner en peligro al paciente o pueden requerir una intervención para prevenir uno de los otros resultados enumerados anteriormente).

SUSAR: Sospecha de Reacciones Adversas Graves e Inesperadas.

10. Consentimiento informado

Todos los pacientes serán informados sobre

• los objetivos del estudio
• los posibles eventos adversos
• los procedimientos y los posibles peligros a los que estará expuesto el paciente
• el mecanismo de asignación del tratamiento
• estricta confidencialidad de cualquier dato del paciente
• registros médicos que posiblemente estén siendo revisados ​​con fines de prueba por personas autorizadas que no sean su médico tratante.

La plantilla de la declaración de consentimiento informado del paciente se proporciona como un apéndice de este protocolo.

Los documentos de consentimiento informado deben ser presentados a los Comités de Ética para su aprobación. El Comité de Ética competente de cada institución debe aprobar los documentos de consentimiento informado antes de que el centro pueda incorporarse al estudio. En la hoja de información del paciente se enfatiza que la participación es voluntaria y que el paciente es libre de rechazar una mayor participación en el protocolo cuando lo desee. Esto no tendrá ningún impacto en la atención posterior del paciente. Se debe obtener un consentimiento informado documentado para todos los pacientes incluidos en el estudio antes de que se registren y/o aleatoricen. El formulario de consentimiento informado por escrito debe estar firmado y fechado personalmente por el paciente o por el representante legalmente aceptable del paciente.