Aprépitant pour la prévention des nausées et des vomissements aigus et différés chez les patients recevant une dose hautement émétogène de cyclophosphamide pour le prélèvement de cellules souches du sang périphérique (PG-APRE1)

1. Contexte et justification

La demande croissante pour le service d'aphérèse rend essentielle la récolte efficace des cellules souches du sang périphérique (PBCS). Afin de réduire les séjours hospitaliers pour la collecte autologue de cellules souches du sang périphérique, nous avons récemment commencé un régime ambulatoire avec des doses intermédiaires hautement émétogènes de cyclophosphamide (3 g/m2) 1. Malgré la prophylaxie par les antagonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3) et la dexaméthasone, les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (CINV) restent un problème majeur.

L'aprépitant (EMEND) est le premier médicament disponible dans le commerce d'une nouvelle classe d'agents, la substance P/neurokinine NK-1 antagonistes des récepteurs. L'aprépitant oral, en association avec l'antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5-hydroxytriptamine-3 (5-HT3) et la dexaméthasone, est recommandé avant une chimiothérapie hautement émétisante 2-5.

Étant donné que l'aprépitant inhibe modérément le CYP3A4, l'administration concomitante d'aprépitant et de cyclophosphamide pourrait diminuer la clairance du cyclophosphamide et, par conséquent, réduire l'exposition à son métabolite actif 6, altérant ainsi l'efficacité de la mobilisation des cellules souches autologues.

Cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo est conçue pour démontrer que, sans impact sur la toxicité et la récolte de cellules souches, le schéma posologique aprépitant-palonosétron-dexaméthasone est meilleur que le traitement palonosétron-dexaméthasone dans la prévention des CINV 2,7.

2.1 Objectifs

2.1 Objectif principal

L'objectif de cet essai de phase III monocentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo est de confirmer et d'étendre nos données préliminaires sur l'efficacité et l'innocuité de l'association aprépitant, palonosétron et dexaméthasone dans la prévention des CINV après traitement hautement émétique par cyclophosphamide 3 g/m2 par rapport au régime palonosétron et dexaméthasone.

2.2 Objectif secondaire

Récolte de cellules souches du sang périphérique.

3. Admissibilité

3.1 Critères d'inclusion

• Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans
• Le patient est capable de comprendre la procédure de l'étude et accepte de participer à l'étude en donnant son consentement éclairé écrit.
• Le patient doit recevoir une chimiothérapie IV hautement émétisante au cyclophosphamide (3 g/m2) pour le prélèvement autologue de PBSC
• Le patient a un score de Karnofsky ≥ 60
• Valeurs normales de laboratoire
• ECG normal
• VHB, VHC et VIH négatifs
• Test de grossesse urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer

3.2 Critères d'exclusion

• Troubles concomitants graves ou altération de la fonction des organes (en particulier altération de la fonction ventriculaire gauche ou troubles du rythme cardiaque sévères)
• Plaquettes < 100 000/mm3 , leucocytes < 2 500/mm3
• Hypersensibilité connue aux médicaments à utiliser
• séropositivité connue
• Infection active par l'hépatite
• Grossesse et période de lactation

• Non application des critères d'inclusion

  4. Conception d'essai

Les patients éligibles seront randomisés pour recevoir des doses orales d'aprépitant (125 mg le jour 1, 80 mg les jours 2 et 3), de la dexaméthasone (8 mg les jours 1 à 3) et une dose intraveineuse unique de palonosétron (0,25 mg le jour 1) versus placebo plus dexaméthasone (8 mg les jours 1 à 3) et une dose intraveineuse unique de palonosétron (0,25 mg le jour 1).

L'étude sera menée conformément aux principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki, aux BPC et à ses exigences réglementaires applicables.

5. Régimes thérapeutiques

Régime Médicament à l'étude Premier jour Deuxième jour Troisième jour

Dose Dose Dose Aprépitant Aprépitant Gélule de 125 mg Gélule de 80 mg Gélule de 80 mg Palonosétron 0,25 mg i.v. Dexaméthasone 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Témoin Aprépitant Capsule placebo de 125 mg Capsule placebo de 80 mg Capsule placebo de 80 mg Palonosétron 0,25 mg i.v. Dexaméthasone 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Outils d'évaluation

6.1 Efficacité

Les données d'efficacité seront obtenues à l'aide du journal quotidien du patient (jours 1 à 5) rapportant les épisodes de haut-le-cœur et de vomissements, la sévérité des nausées (en utilisant une échelle catégorielle d'aucune, légère, modérée ou sévère) et la qualité de vie globale. Le questionnaire FLIE8 sera rempli les jours 1 (avant le début de la chimiothérapie) et 6 (après la chimiothérapie).

6.2 Données de sécurité

Paramètres de sécurité : antécédents médicaux, examen physique et poids, signes vitaux, tests de laboratoire (hématologie, chimie, analyse d'urine et test de grossesse urinaire pour les femmes en âge de procréer).

Tous les effets secondaires attribués à la polythérapie seront consignés dans le journal quotidien du patient.

7. Critères d'évaluation

- Réponse complète (RC) : pas d'épisodes émétiques et pas de médicament de secours dans les 120 premières heures après la chimiothérapie

- Contrôle complet (CC) : pas d'épisode émétique, pas d'utilisation de médicaments de secours et pas plus que des nausées légères

8. Considération statistique

8.1 Taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon a été définie en supposant que le taux d'incidence cumulé du critère d'évaluation principal était de 68 % dans le groupe de traitement et de 41 % dans le groupe témoin (voir références 2 et 7). Avec une répartition équilibrée dans les deux groupes, en considérant un test bilatéral avec α=0,05 et ß=0,20, un total de 110 patients est nécessaire. Comme peu de retraits et d'abandons sont attendus, un total de 120 patients seront inscrits.

8.2 Plan d'analyse statistique

L'approche en intention de traiter sera utilisée pour toutes les analyses d'efficacité. Le critère principal sera analysé par des modèles logistiques binomiaux. La variable dépendante sera les vomissements oui/non pendant les 120 premières heures après la chimiothérapie. Le traitement antiémétique, le sexe et l'âge entreront comme variables explicatives.

Les critères secondaires dichotomiques seront également analysés par des modèles logistiques binomiaux. Des modèles logistiques multinomiaux analyseront la sévérité des nausées, stratifiées en 4 classes.

Les modèles linéaires généralisés étudieront des variables quantitatives telles que le nombre d'épisodes de vomissements ou de vomissements et la récolte de cellules souches du sang périphérique.

Dans tous les tests, une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative. Aucune analyse intermédiaire n'est prévue.

8.3 Points finaux

Critère principal : taux de réponse complète (RC) défini comme le nombre de patients sans épisodes émétiques et sans médicament de secours dans les 120 premières heures après la chimiothérapie.

Critères secondaires :

- Taux de RC pour les phases aiguës (0-24 h) et retardées (24-120 h) ;

• taux de contrôle complet (CC) défini comme aucun épisode émétique, aucune utilisation de médicaments de secours et pas plus que des nausées légères ;
• nombre d'épisodes émétiques ;
• sévérité des nausées;
• impact des CINV sur la vie quotidienne tel que mesuré par le Functional Living Index-Emesis (FLIE) (score total > 108 = pas d'impact) ;
• prélèvement de cellules souches du sang périphérique ;

• tolérance (événements indésirables, événements indésirables liés au médicament, événements indésirables graves ; arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable). Les événements indésirables seront classés à l'aide des critères communs de toxicité du NCI.

  9. Événements indésirables (Définitions)

EI : Un événement indésirable est défini comme tout événement médical indésirable chez un patient ou sujet d'essai clinique auquel un médicament est administré et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un événement indésirable peut donc être tout signe défavorable et imprévu (comme une éruption cutanée ou une hypertrophie du foie), des symptômes (comme des nausées ou des douleurs thoraciques), un résultat de laboratoire anormal (y compris des tests sanguins, des radiographies ou des scanners) ou une maladie qui est temporairement associé à l'utilisation du traitement du protocole, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament expérimental.

AR : Un effet indésirable d'un médicament expérimental est toute réponse indésirable et involontaire à un médicament expérimental à n'importe quelle dose.

Tous les événements indésirables que l'investigateur déclarant ou le promoteur jugent comme ayant un lien de causalité raisonnable avec un médicament sont qualifiés d'effets indésirables. L'expression relation de causalité raisonnable signifie exprimer en général qu'il existe des preuves ou des arguments suggérant une relation de causalité.

UAR : Un effet indésirable inattendu est un effet indésirable dont la nature ou la gravité ne correspond pas aux informations applicables sur le produit (par ex. brochure de l'investigateur pour un produit expérimental non approuvé ou résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour un produit autorisé).

Lorsque le résultat de l'effet indésirable ne correspond pas aux informations applicables sur le produit, cet effet indésirable doit être considéré comme inattendu.

Gravité : le terme « sévère » est souvent utilisé pour décrire l'intensité (la gravité) d'un événement spécifique. Ce n'est pas la même chose que "grave", qui est basé sur le résultat du patient/événement ou des critères d'action.

EIG : Un événement indésirable grave est défini comme toute expérience indésirable survenant chez un patient, qu'elle soit ou non considérée comme liée au traitement du protocole.

SAR : un événement indésirable grave (EIG) qui est considéré comme lié au traitement du protocole est défini comme une réaction indésirable grave

Un événement indésirable ou une réaction indésirable considérée comme grave :

• entraîne la mort,
• met la vie en danger (c'est-à-dire un événement au cours duquel le sujet risquait de mourir au moment de l'événement ; il ne s'agit pas d'un événement qui, hypothétiquement, aurait pu causer la mort s'il avait été plus grave)
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation des patients existants,
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante,
• entraîne une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale.
• entraîne toute autre condition médicale majeure (c.-à-d. effets indésirables importants qui ne mettent pas immédiatement la vie en danger ou qui n'entraînent pas la mort ou l'hospitalisation, mais qui peuvent mettre en danger le patient ou nécessiter une intervention pour prévenir l'un des autres résultats énumérés ci-dessus).

SUSAR : effets indésirables graves inattendus suspectés.

10. Consentement éclairé

Tous les patients seront informés de

• les objectifs de l'étude
• les événements indésirables possibles
• les procédures et les risques éventuels auxquels le patient sera exposé
• le mécanisme d'attribution du traitement
• stricte confidentialité des données des patients
• les dossiers médicaux éventuellement examinés à des fins d'essai par des personnes autorisées autres que leur médecin traitant.

Le modèle de déclaration de consentement éclairé du patient est donné en annexe de ce protocole.

Les documents de consentement éclairé doivent être soumis aux comités d'éthique pour approbation. Le comité d'éthique compétent de chaque établissement doit approuver les documents de consentement éclairé avant que le centre puisse participer à l'étude. Il est souligné dans la fiche d'information patient que la participation est volontaire et que le patient est libre de refuser toute participation ultérieure au protocole quand il le souhaite. Cela n'aura aucun impact sur la prise en charge ultérieure du patient. Un consentement éclairé documenté doit être obtenu pour tous les patients inclus dans l'étude avant qu'ils ne soient enregistrés et/ou randomisés. Le formulaire de consentement éclairé écrit doit être signé et daté personnellement par le patient ou par son représentant légal.