말초혈액 줄기세포 채취를 위해 고용량의 시클로포스파미드를 투여받은 환자의 급성 및 지연성 메스꺼움 및 구토 예방을 위한 아프레피탄트 (PG-APRE1)

1. 배경 및 근거

성분 채집 서비스에 대한 수요가 증가함에 따라 말초 혈액 줄기 세포(PBCS)의 효율적인 수확이 필수적입니다. 자가 말초 혈액 줄기 세포 수집을 위한 입원 기간을 줄이기 위해 우리는 최근 매우 구토를 유발하는 중간 용량의 시클로포스파미드(3g/m2)를 사용하는 외래 환자 요법을 시작했습니다 1. 5-하이드록시트립타민 3(5-HT3) 수용체 길항제와 덱사메타손을 사용한 예방에도 불구하고 화학요법 유발 오심 및 구토(CINV)는 주요 문제로 남아 있습니다.

아프레피탄트(EMEND)는 P/뉴로키닌 NK-1 수용체 길항제 물질인 새로운 종류의 제제에서 최초로 상업적으로 이용 가능한 약물입니다. 경구 aprepitant는 5-hydroxytriptamine-3 (5-HT3) 세로토닌 수용체 길항제 및 dexamethasone과 함께 고도의 구토 유발 화학 요법 전에 권장됩니다 2-5.

아프레피탄트는 CYP3A4를 적당히 억제하기 때문에 아프레피탄트와 시클로포스파미드의 병용투여는 시클로포스파미드 청소율을 감소시킬 수 있으며 결과적으로 활성 대사체 6에 대한 노출을 감소시켜 자가 줄기세포 동원의 효능을 손상시킬 수 있습니다.

이 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구는 독성 및 줄기 세포 수확에 영향을 미치지 않으면서 aprepitant-palonosetron-dexamethasone 요법이 CINV 2,7 예방에 있어 palonosetron-dexamethasone 요법보다 우수함을 입증하도록 설계되었습니다.

2.1 목표

2.1 주요 목적

이 단일 센터, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험의 목적은 시클로포스파미드 3g/m2를 사용한 고도 구토 요법 후 CINV 예방에 있어 복합 아프레피탄트, 팔로노세트론 및 덱사메타손의 효능 및 안전성에 대한 예비 데이터를 확인하고 확장하는 것입니다. palonosetron 및 dexamethasone 요법과 비교.

2.2 2차 목표

말초혈액 줄기세포 채취.

3. 자격

3.1 포함 기준

• 18세 이상의 남성 또는 여성 환자
• 환자는 연구 절차를 이해할 수 있고 서면 동의서를 제공함으로써 연구 참여에 동의합니다.
• 환자는 자가 PBSC 수확을 위해 고도의 구토 유발성 사이클로포스파미드 IV 화학요법(3g/m2)을 받을 예정입니다.
• 환자가 Karnofsky 점수 ≥60인 경우
• 일반 실험실 값
• 정상 심전도
• HBV-, HCV- 및 HIV 음성
• 가임기 여성을 위한 음성 소변 임신 검사

3.2 제외 기준

• 중대한 동반 장애 또는 장기 기능 장애(특히 좌심실 기능 장애 또는 중증 심장 부정맥)
• 혈소판 < 100,000/mm3, 백혈구 < 2,500/mm3
• 사용되는 약물에 대해 알려진 과민증
• 알려진 HIV 양성
• 활동성 간염 감염
• 임신과 수유 기간

• 편입기준 미적용

  4. 시험 설계

적격 환자는 무작위로 아프레피탄트(1일 125mg, 2일 및 3일 80mg), 덱사메타손(1~3일 8mg) 및 팔로노세트론 1회 정맥 투여(1일 0.25mg) 대 위약 + 덱사메타손(1일에서 3일까지 8mg) 및 팔로노세트론 단일 정맥 투여(1일 0.25mg).

이 연구는 헬싱키 선언, GCP 및 해당 규제 요건의 윤리 원칙에 따라 수행됩니다.

5. 치료 요법

요법 연구 약물 첫째 날 둘째 날 셋째 날

용량 용량 용량 Aprepitant Aprepitant 125mg 캡슐 80mg 캡슐 80mg 캡슐 Palonosetron 0.25mg i.v. 덱사메타손 8 mg i.v. 8mg os 8mg os 대조군 Aprepitant 125mg 위약 캡슐 80mg 위약 캡슐 80mg 위약 캡슐 Palonosetron 0.25mg i.v. 덱사메타손 8 mg i.v. 8mg OS 8mg OS

6. 평가 도구

6.1 효능

효능 데이터는 메스꺼움 및 구토의 에피소드, 메스꺼움의 중증도(없음, 경증, 중등도 또는 중증의 범주 척도 사용) 및 전반적인 삶의 질을 보고하는 환자의 일일 일지(1일 내지 5일)를 사용하여 얻을 것이다. FLIE8 설문지는 1일(화학 요법 시작 전)과 6일(화학 요법 후)에 완료됩니다.

6.2 안전 데이터

안전 매개변수: 병력, 신체 검사 및 체중, 활력 징후, 실험실 검사(가임기 여성의 경우 혈액학, 화학, 소변 분석 및 소변 임신 테스트).

병용 요법으로 인한 모든 부작용은 환자의 일일 일기를 사용하여 기록됩니다.

7. 평가기준

- 완전 반응(CR): 화학 요법 후 처음 120시간 동안 구토 증상 및 구조 약물 없음

- 완전 통제(CC): 구토 증상 없음, 구조 약물 사용 없음, 경미한 메스꺼움 이하

8. 통계적 고찰

8.1 샘플 크기

표본 크기는 1차 종점의 누적 발생률을 치료군에서 68%, 대조군에서 41%로 가정하여 정의했습니다(참고문헌 2 및 7 참조). 두 그룹의 균형적 할당으로 α=0.05 및 ß=0.20의 양측 테스트를 고려하면 총 110명의 환자가 필요합니다. 탈퇴 및 탈락이 거의 없을 것으로 예상되므로 총 120명의 환자가 등록될 것입니다.

8.2 통계 분석 계획

치료 의도 접근법은 모든 효능 분석에 사용됩니다. 일차 종료점은 이항 로지스틱 모델로 분석됩니다. 종속 변수는 화학 요법 후 처음 120시간 동안 구토 예/아니오입니다. 항구토 치료, 성별 및 연령이 설명 변수로 입력됩니다.

이분법적 2차 평가변수도 이항 로지스틱 모델로 분석됩니다. 다항 로지스틱 모델은 메스꺼움의 중증도를 4가지 등급으로 계층화하여 분석합니다.

일반화 선형 모델은 메스꺼움 또는 구토 횟수 및 말초 혈액 줄기 세포 수확과 같은 정량적 변수를 조사합니다.

모든 테스트에서 p 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다.

8.3 종점

1차 종점: 화학요법 후 처음 120시간 동안 구토 증상이 없고 구제 약물이 없는 환자의 수로 정의되는 완전 반응(CR) 비율.

보조 끝점:

- 급성기(0-24시간) 및 지연기(24-120시간)에 대한 CR 비율;

• 구토 증상 없음, 구조 약물 사용 없음 및 경미한 메스꺼움 이하로 정의되는 완전 제어율(CC);
• 구토 에피소드의 수;
• 메스꺼움의 정도;
• FLIE(Functional Living Index-Emesis)로 측정한 CINV가 일상 생활에 미치는 영향(총 점수 > 108 = 영향 없음);
• 말초혈액 줄기세포 채취;

• 내약성(부작용, 약물 관련 부작용, 심각한 부작용, 부작용으로 인한 치료 중단). 부작용은 NCI 일반 독성 기준을 사용하여 분류됩니다.

  9. 부작용(정의)

AE: 유해 사례는 의약품이 투여되고 이 치료와 반드시 인과 관계가 있는 것은 아닌 환자 또는 임상 시험 피험자에게 발생하는 뜻밖의 의학적 사건으로 정의됩니다. 따라서 부작용은 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(예: 발진 또는 간 비대), 증상(예: 메스꺼움 또는 흉통), 비정상적인 실험실 소견(혈액 검사, 엑스레이 또는 스캔 포함) 또는 질병일 수 있습니다. 시험용 의약품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 프로토콜 치료의 사용과 일시적으로 관련됩니다.

AR: 연구용 의약품의 이상 반응은 모든 용량의 연구용 의약품에 대한 의도하지 않은 반응입니다.

보고 조사자 또는 의뢰자가 의약품과 합당한 인과 관계가 있다고 판단하는 모든 이상 반응은 이상 반응으로 인정됩니다. 합리적인 인과관계라는 표현은 일반적으로 인과관계를 시사하는 증거나 주장이 있음을 전달하는 것을 의미합니다.

UAR: 예상치 못한 이상 반응은 해당 제품 정보(예: 승인되지 않은 연구용 제품에 대한 조사관 브로셔 또는 승인된 제품에 대한 제품 특성 요약(SmPC)).

이상반응의 결과가 해당 제품 정보와 일치하지 않는 경우 이 이상반응은 예상치 못한 것으로 간주되어야 합니다.

심각도: "심각한"이라는 용어는 종종 특정 이벤트의 강도(심각도)를 설명하는 데 사용됩니다. 이는 환자/사건 결과 또는 조치 기준을 기반으로 하는 "심각한" 것과는 다릅니다.

SAE: 심각한 부작용은 프로토콜 치료와 관련이 있는지 여부에 관계없이 환자에게 발생하는 모든 바람직하지 않은 경험으로 정의됩니다.

SAR: 프로토콜 치료와 관련된 것으로 간주되는 심각한 부작용(SAE)은 심각한 부작용으로 정의됩니다.

심각한 것으로 간주되는 부작용 또는 부작용:

• 결과적으로 사망,
• 생명을 위협하는 경우(즉, 사건 당시 피험자가 사망할 위험이 있었던 사건; 더 심했다면 사망에 이르게 했을 가능성이 있는 사건은 언급하지 않음)
• 입원 또는 기존 입원 환자의 입원 연장이 필요한 경우,
• 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력을 초래하는 경우,
• 선천적 기형 또는 선천적 결함을 초래합니다.
• 다른 주요 의학적 상태(예: 즉시 생명을 위협하지 않거나 사망 또는 입원을 초래하지는 않지만 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 위에 나열된 다른 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입이 필요할 수 있는 중요한 이상 반응).

SUSAR: 예상치 못한 심각한 부작용이 의심됩니다.

10. 정보에 입각한 동의

모든 환자에게 알려드립니다.

• 연구의 목적
• 가능한 부작용
• 환자에게 노출될 수 있는 절차 및 가능한 위험
• 치료 할당 메커니즘
• 모든 환자 데이터의 엄격한 기밀 유지
• 치료 의사가 아닌 승인된 개인이 시험 목적으로 검토할 수 있는 의료 기록.

환자의 정보에 입각한 동의서 템플릿은 이 프로토콜의 부록으로 제공됩니다.

정보에 입각한 동의 문서는 승인을 위해 윤리 위원회에 제출해야 합니다. 각 기관의 관할 윤리 위원회는 센터가 연구에 참여하기 전에 정보에 입각한 동의 문서를 승인해야 합니다. 참여는 자발적이며 환자는 원할 때마다 프로토콜에 대한 추가 참여를 자유롭게 거부할 수 있음을 환자 정보 시트에 강조합니다. 이는 환자의 후속 치료에 영향을 미치지 않습니다. 등록 및/또는 무작위 배정 전에 연구에 포함된 모든 환자에 대해 문서화된 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다. 서면 동의서는 환자 또는 환자의 법적으로 허용되는 대리인이 직접 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.