Aprepitant för förebyggande av akut och fördröjd illamående och kräkningar hos patienter som får en högemetogen dos av cyklofosfamid för skörd av perifert blodstamceller (PG-APRE1)

1. Bakgrund och motivering

Den ökande efterfrågan på aferestjänsten gör effektiv skörd av stamceller från perifert blod (PBCS) väsentligt. För att minska sjukhusvistelser för insamling av autologa stamceller från perifert blod har vi nyligen startat en poliklinisk regim med mycket emetogena, mellanliggande doser av cyklofosfamid (3 g/m2) 1. Trots profylax med 5-hydroxitryptamin 3 (5-HT3)-receptorantagonister och dexametason är kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar (CINV) fortfarande ett stort problem.

Aprepitant (EMEND) är det första kommersiellt tillgängliga läkemedlet från en ny klass av medel, substansen P/neurokinin NK-1-receptorantagonister. Oral aprepitant, i kombination med 5-hydroxitriptamin-3 (5-HT3) serotoninreceptorantagonisten och dexametason, rekommenderas före högemetogen kemoterapi 2-5.

Eftersom aprepitant måttligt hämmar CYP3A4, kan samtidig administrering av aprepitant och cyklofosfamid minska cyklofosfamidclearance och följaktligen minska exponeringen för dess aktiva metabolit 6, vilket försämrar effekten av autolog stamcellsmobilisering.

Denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie är utformad för att visa att, utan att påverka toxicitet och stamcellsskörd, är aprepitant-palonosetron-dexametason-kuren bättre än palonosetron-dexametason-terapi för att förebygga CINV 2,7.

2.1 Mål

2.1 Primärt mål

Syftet med denna enda center, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studie är att bekräfta och utöka våra preliminära data om effektivitet och säkerhet av kombinerad aprepitant, palonosetron och dexametason för att förebygga CINV efter hög emetisk behandling med cyklofosfamid 3 g/m2 jämfört med kurerna med palonosetron och dexametason.

2.2 Sekundärt mål

Skörd av stamceller från perifert blod.

3. Behörighet

3.1 Inklusionskriterier

• Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år
• Patienten kan förstå studieproceduren och samtycker till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.
• Patienten är planerad att få en mycket emetogen cyklofosfamid IV-kemoterapi (3 g/m2) för autolog PBSC-skörd
• Patienten har Karnofsky-poäng ≥60
• Normala laboratorievärden
• Normalt EKG
• HBV-, HCV- och HIV-negativa
• Negativt uringraviditetstest för kvinnor i fertil ålder

3.2 Uteslutningskriterier

• Allvarliga åtföljande störningar eller nedsatt organfunktion (särskilt nedsatt vänsterkammarfunktion eller allvarliga hjärtarytmier)
• Blodplättar < 100 000/mm3, leukocyter < 2 500/mm3
• Känd överkänslighet mot de mediciner som ska användas
• Känd HIV-positivitet
• Aktiv hepatitinfektion
• Graviditet och amningsperiod

• Inte tillämpning av inklusionskriterier

  4. Provdesign

Kvalificerade patienter kommer att randomiseras till att få orala doser av Aprepitant (125 mg dag 1, 80 mg dag 2 och 3), dexametason (8 mg dag 1 till 3) och en intravenös engångsdos av palonosetron (0,25 mg dag 1) jämfört med placebo plus dexametason (8 mg dag 1 till 3) och en intravenös enkeldos av palonosetron (0,25 mg dag 1).

Studien kommer att genomföras i enlighet med de etiska principerna i Helsingforsdeklarationen, GCP och dess tillämpliga regulatoriska krav.

5. Terapeutiska regimer

Regim Studiemedicin Första dagen Andra dagen Tredje dagen

Dos Dos Dos Aprepitant Aprepitant 125 mg kapsel 80 mg kapsel 80 mg kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexametason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontroll Aprepitant 125 mg placebo kapsel 80 mg placebo kapsel 80 mg placebo kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexametason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Bedömningsverktyg

6.1 Effektivitet

Effektdata kommer att erhållas med hjälp av patientens dagliga dagbok (dagarna 1 till 5) som rapporterar episoder av kräkningar och kräkningar, svårighetsgrad av illamående (med användning av en kategorisk skala från ingen, mild, måttlig eller svår) och övergripande livskvalitet. FLIE8-enkäten kommer att fyllas i dag 1 (innan kemoterapi påbörjas) och 6 (efter kemoterapi).

6.2 Säkerhetsdata

Säkerhetsparametrar: medicinsk historia, fysisk undersökning och vikt, vitala tecken, laboratorietester (hematologi, kemi, urinanalys och uringraviditetstest för kvinnor i fertil ålder).

Alla biverkningar som tillskrivs kombinationsbehandling kommer att registreras med hjälp av patientens dagliga dagbok.

7. Kriterier för utvärdering

- Fullständig respons (CR): inga emetiska episoder och ingen räddningsmedicin under de första 120 timmarna efter kemoterapi

- Fullständig kontroll (CC): ingen emetisk episod, ingen användning av räddningsmedicin och inte mer än lätt illamående

8. Statistisk övervägande

8.1 Provstorlek

Provstorleken definierades med antagandet att den kumulativa incidensen för den primära effektmåttet var 68 % i behandlingsgruppen och 41 % i kontrollgruppen (se referenserna 2 och 7). Med en balanserad fördelning i de två grupperna, med tanke på ett tvåsidigt test med α=0,05 och ß=0,20 behövs totalt 110 patienter. Eftersom få uttag och avhopp förväntas kommer totalt 120 patienter att skrivas in.

8.2 Statistisk analysplan

Intention to treat-metoden kommer att användas för all effektanalys. Den primära endpointen kommer att analyseras med binomial logistiska modeller. Den beroende variabeln kommer att kräkas ja/nej under de första 120 timmarna efter kemoterapi. Antiemetisk behandling, kön och ålder kommer in som förklarande variabler.

Dikotoma sekundära endpoints kommer också att analyseras med binomial logistiska modeller. Multinomial logistiska modeller kommer att analysera svårighetsgraden av illamående, stratifierade i 4 klasser.

Generaliserade linjära modeller kommer att undersöka kvantitativa variabler som antalet kräkningar eller kräkningar och skörd av perifer blodstamcell.

I alla tester kommer p-värde <0,05 att anses vara statistiskt signifikant. Inga interimsanalyser är planerade.

8.3 Slutpunkter

Primärt effektmått: fullständig respons (CR)-frekvens definierad som antalet patienter utan emetiska episoder och utan räddningsmedicin under de första 120 timmarna efter kemoterapi.

Sekundära slutpunkter:

- CR-frekvenser för akuta (0-24 timmar) och fördröjda (24-120 timmar) faser;

• fullständig kontrollfrekvens (CC) definierad som ingen emetisk episod, ingen användning av räddningsmedicin och inte mer än lätt illamående;
• antal emetiska episoder;
• svårighetsgraden av illamående;
• påverkan av CINV på det dagliga livet mätt med Functional Living Index-Emesis (FLIE) (totalpoäng > 108 = ingen påverkan);
• skörd av stamceller från perifert blod;

• tolerabilitet (biverkningar, läkemedelsrelaterade biverkningar, allvarliga biverkningar; avbrytande av behandlingen på grund av en biverkning). Biverkningar kommer att klassificeras med hjälp av NCI Common Toxicity Criteria.

  9. Biverkningar (definitioner)

AE: En biverkning definieras som varje ogynnsam medicinsk händelse i en patient eller klinisk prövning för vilken ett läkemedel administreras och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med denna behandling. En biverkning kan därför vara alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (som hudutslag eller förstorad lever), symtom (som illamående eller bröstsmärtor), ett onormalt laboratoriefynd (inklusive blodprov, röntgen eller skanningar) eller en sjukdom som är tillfälligt förknippad med användningen av protokollbehandlingen, oavsett om den anses vara relaterad till prövningsläkemedlet eller inte.

AR: En biverkning av ett prövningsläkemedel är alla oönskade och oavsiktliga reaktioner på ett prövningsläkemedel i vilken dos som helst.

Alla biverkningar som antingen den rapporterande utredaren eller sponsorn bedömer ha ett rimligt orsakssamband till ett läkemedel kvalificeras som biverkningar. Uttrycket rimligt orsakssamband innebär att generellt förmedla att det finns bevis eller argument som tyder på ett orsakssamband.

UAR: En oväntad biverkning är alla biverkningar vars art eller svårighetsgrad inte överensstämmer med tillämplig produktinformation (t.ex. utredarens broschyr för en icke godkänd undersökningsprodukt eller sammanfattning av produktegenskaper (SmPC) för en godkänd produkt).

När resultatet av biverkningen inte överensstämmer med tillämplig produktinformation ska denna biverkning betraktas som oväntad.

Allvarlighet: Termen "svår" används ofta för att beskriva intensiteten (allvarligheten) av en specifik händelse. Detta är inte detsamma som "seriöst", som är baserat på patient-/händelseresultat eller åtgärdskriterier.

SAE: En allvarlig biverkning definieras som varje oönskad upplevelse som inträffar hos en patient, oavsett om den anses relaterad till protokollbehandlingen eller inte.

SAR: En allvarlig biverkning (SAE) som anses relaterad till protokollbehandlingen definieras som en allvarlig biverkning

En biverkning eller biverkning som anses vara allvarlig:

• resulterar i döden,
• är livshotande (dvs en händelse där försökspersonen riskerade att dö vid tidpunkten för händelsen; det hänvisar inte till en händelse som hypotetiskt kunde ha orsakat döden om den var mer allvarlig)
• kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse,
• resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga,
• resulterar i en medfödd anomali eller fosterskada.
• resulterar i något annat allvarligt medicinskt tillstånd (dvs. viktiga biverkningar som inte är omedelbart livshotande eller som inte leder till dödsfall eller sjukhusvistelse men som kan äventyra patienten eller kan kräva ingripande för att förhindra något av de andra utfallen som anges ovan).

SUSAR: Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar.

10. Informerat samtycke

Alla patienter kommer att informeras om

• syftet med studien
• möjliga biverkningar
• de procedurer och eventuella faror som patienten kommer att utsättas för
• mekanismen för behandlingstilldelning
• strikt sekretess för alla patientuppgifter
• medicinska journaler som eventuellt granskas för försöksändamål av auktoriserade personer andra än deras behandlande läkare.

Mallen för patientens informerade samtycke finns som en bilaga till detta protokoll.

De informerade samtyckesdokumenten ska lämnas till etikkommittéerna för godkännande. Den behöriga etiska kommittén för varje institution måste godkänna de informerade samtyckesdokumenten innan centret kan gå med i studien. Det framhålls i patientinformationsbladet att deltagandet är frivilligt och att det står patienten fritt att vägra vidare deltagande i protokollet när han/hon vill. Detta kommer inte att ha någon inverkan på patientens efterföljande vård. Dokumenterat informerat samtycke måste inhämtas för alla patienter som ingår i studien innan de registreras och/eller randomiseras. Det skriftliga informerade samtyckesformuläret ska vara undertecknat och personligen daterat av patienten eller av patientens juridiskt godtagbara ombud.