Aprepitant pro prevenci akutní a opožděné nevolnosti a zvracení u pacientů, kteří dostávají vysokou emetogenní dávku cyklofosfamidu pro odběr kmenových buněk z periferní krve (PG-APRE1)

1. Pozadí a zdůvodnění

Rostoucí poptávka po službě aferézy činí efektivní sběr kmenových buněk periferní krve (PBCS) zásadní. Abychom zkrátili pobyt v nemocnici na autologní odběr kmenových buněk z periferní krve, nedávno jsme zahájili ambulantní režim s vysoce emetogenními středními dávkami cyklofosfamidu (3 g/m2) 1. Navzdory profylaxi pomocí antagonistů receptoru 5-hydroxytryptaminu 3 (5-HT3) a dexamethasonu zůstává nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV) hlavním problémem.

Aprepitant (EMEND) je první komerčně dostupný lék z nové třídy látek, látky antagonisté receptoru NK-1 P/neurokininu. Před vysoce emetogenní chemoterapií se doporučuje perorální aprepitant v kombinaci s antagonistou serotoninového receptoru 5-hydroxytriptamin-3 (5-HT3) a dexamethasonem. 2-5.

Protože aprepitant středně inhibuje CYP3A4, současné podávání aprepitantu a cyklofosfamidu může snížit clearance cyklofosfamidu a následně snížit expozici jeho aktivnímu metabolitu 6, a tím zhoršit účinnost mobilizace autologních kmenových buněk.

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie je navržena tak, aby prokázala, že bez dopadu na toxicitu a sběr kmenových buněk je režim aprepitant-palonosetron-dexamethason v prevenci CINV 2,7 lepší než terapie palonosetron-dexamethason.

2.1 Cíle

2.1 Primární cíl

Cílem této jednocentrové, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III je potvrdit a rozšířit naše předběžné údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinovaného aprepitantu, palonosetronu a dexametazonu v prevenci CINV po vysoce emetické léčbě cyklofosfamidem 3 g/m2 ve srovnání s režimem palonosetronu a dexamethasonu.

2.2 Sekundární cíl

Odběr kmenových buněk z periferní krve.

3. Způsobilost

3.1 Kritéria zahrnutí

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
• Pacient je schopen porozumět postupu studie a souhlasí s účastí ve studii udělením písemného informovaného souhlasu.
• Pacientovi je naplánována vysoce emetogenní chemoterapie cyklofosfamid IV (3 g/m2) pro autologní odběr PBSC
• Pacient má Karnofského skóre ≥60
• Normální laboratorní hodnoty
• Normální EKG
• HBV-, HCV- a HIV-negativní
• Negativní těhotenský test z moči pro ženy v plodném věku

3.2 Kritéria vyloučení

• Závažné doprovodné poruchy nebo porucha funkce orgánů (zejména porucha funkce levé komory nebo závažné srdeční arytmie)
• Krevní destičky < 100 000/mm3, leukocyty < 2 500/mm3
• Známá přecitlivělost na užívané léky
• Známá HIV pozitivita
• Aktivní infekce hepatitidy
• Období těhotenství a kojení

• Neuplatnění kritérií pro zařazení

  4. Zkušební provedení

Vhodní pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali perorální dávky aprepitantu (125 mg 1. den, 80 mg 2. a 3. den), dexamethasonu (8 mg 1. až 3. den) a jednorázovou intravenózní dávku palonosetronu (0,25 mg 1. den) oproti placebo plus dexamethason (8 mg v den 1 až 3) a jedna intravenózní dávka palonosetronu (0,25 mg v den 1).

Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami Helsinské deklarace, GCP a jejích příslušných regulačních požadavků.

5. Terapeutické režimy

Režim Studovaná medikace První den Druhý den Třetí den

Dávka Dávka Dávka Aprepitant Aprepitant 125mg tobolka 80mg tobolka 80mg tobolka Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontrolní Aprepitant 125 mg placebo tobolka 80 mg placebo tobolka 80 mg placebo tobolka Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os. 8 mg os

6. Nástroje hodnocení

6.1 Účinnost

Údaje o účinnosti budou získány pomocí pacientova denního deníku (1. až 5. den), který uvádí epizody dávení a zvracení, závažnost nevolnosti (s použitím kategorické stupnice žádná, mírná, střední nebo závažná) a celkovou kvalitu života. Dotazník FLIE8 bude vyplněn 1. den (před zahájením chemoterapie) a 6. den (po chemoterapii).

6.2 Bezpečnostní údaje

Bezpečnostní parametry: anamnéza, fyzikální vyšetření a hmotnost, vitální funkce, laboratorní testy (hematologie, chemie, rozbor moči a těhotenský test moči u žen ve fertilním věku).

Všechny vedlejší účinky připisované kombinované terapii budou zaznamenány pomocí pacientova denního deníku.

7. Kritéria hodnocení

- Kompletní odpověď (CR): žádné emetické epizody a žádná záchranná medikace během prvních 120 hodin po chemoterapii

- Kompletní kontrola (CC): žádná epizoda zvracení, žádné použití záchranné medikace a pouze mírná nevolnost

8. Statistická úvaha

8.1 Velikost vzorku

Velikost vzorku byla definována za předpokladu, že kumulativní míra výskytu primárního cíle je 68 % v léčené skupině a 41 % v kontrolní skupině (viz odkazy 2 a 7). Při vyvážené alokaci do dvou skupin je při oboustranném testu s α=0,05 a ß=0,20 zapotřebí celkem 110 pacientů. Vzhledem k tomu, že se očekává jen málo odběrů a předčasných odchodů, bude zapsáno celkem 120 pacientů.

8.2 Plán statistické analýzy

Pro všechny analýzy účinnosti bude použit přístup Intention to treat. Primární cílový bod bude analyzován pomocí binomických logistických modelů. Závislou proměnnou bude zvracení ano/ne během prvních 120 hodin po chemoterapii. Jako vysvětlující proměnné vstoupí antiemetická léčba, pohlaví a věk.

Dichotomické sekundární koncové body budou také analyzovány binomickými logistickými modely. Multinomické logistické modely budou analyzovat závažnost nevolnosti, rozdělené do 4 tříd.

Generalizované lineární modely budou zkoumat kvantitativní proměnné, jako je počet epizod dávení nebo zvracení a odběr kmenových buněk z periferní krve.

Ve všech testech bude hodnota p <0,05 považována za statisticky významnou. Žádné průběžné analýzy nejsou plánovány.

8.3 Koncové body

Primární cíl: míra kompletní odpovědi (CR) definovaná jako počet pacientů bez emetických epizod a bez záchranné medikace během prvních 120 hodin po chemoterapii.

Sekundární koncové body:

- frekvence CR pro akutní (0-24 h) a opožděné (24-120 h) fáze;

• míra úplné kontroly (CC) definovaná jako žádná epizoda zvracení, žádné použití záchranné medikace a ne více než mírná nevolnost;
• počet epizod zvracení;
• závažnost nevolnosti;
• dopad CINV na každodenní život měřený pomocí Functional Living Index-Emesis (FLIE) (celkové skóre > 108 = žádný dopad);
• sběr kmenových buněk periferní krve;

• snášenlivosti (nežádoucí účinky, nežádoucí účinky související s lékem, závažné nežádoucí účinky; přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku). Nežádoucí účinky budou klasifikovány pomocí NCI Common Toxicity Criteria.

  9. Nežádoucí účinky (definice)

AE: Nežádoucí příhoda je definována jako jakákoliv nežádoucí lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému je podáván léčivý přípravek a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. Nežádoucí příhodou tedy mohou být jakékoli nepříznivé a nezamýšlené příznaky (jako je vyrážka nebo zvětšená játra), příznaky (jako je nevolnost nebo bolest na hrudi), abnormální laboratorní nález (včetně krevních testů, rentgenových snímků nebo skenů) nebo onemocnění, které je dočasně spojené s použitím protokolární léčby, ať už se má za to, že souvisí s hodnoceným léčivým přípravkem, či nikoli.

AR: Nežádoucí účinek hodnoceného léčivého přípravku je jakákoli nežádoucí a nezamýšlená reakce na hodnocený léčivý přípravek v jakékoli dávce.

Všechny nežádoucí příhody, které buď zkoušející nebo zadavatel usoudí, že mají přiměřenou příčinnou souvislost s léčivým přípravkem, se kvalifikují jako nežádoucí účinky. Výraz rozumný kauzální vztah znamená obecně sdělit, že existuje důkaz nebo argument naznačující kauzální vztah.

UAR: Neočekávaná nežádoucí reakce je jakákoli nežádoucí reakce, jejíž povaha nebo závažnost není v souladu s příslušnými informacemi o produktu (např. brožuru zkoušejícího pro neschválený hodnocený přípravek nebo souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro registrovaný přípravek).

Pokud není výsledek nežádoucího účinku v souladu s příslušnými informacemi o přípravku, měl by být tento nežádoucí účinek považován za neočekávaný.

Závažnost: Termín „závažný“ se často používá k popisu intenzity (závažnosti) konkrétní události. To není totéž jako „vážné“, které je založeno na výsledku pacienta/události nebo kritériích akce.

SAE: Závažná nežádoucí příhoda je definována jako jakákoli nežádoucí zkušenost, která se u pacienta objeví, ať už se považuje za související s protokolární léčbou či nikoli.

SAR: Závažná nežádoucí příhoda (SAE), která je považována za související s protokolární léčbou, je definována jako závažná nežádoucí reakce

Nežádoucí událost nebo nežádoucí reakce, které jsou považovány za závažné:

• má za následek smrt,
• je život ohrožující (tj. událost, při které byl subjekt v době události ohrožen smrtí; nevztahuje se na událost, která by hypoteticky mohla způsobit smrt, pokud by byla závažnější)
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů,
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti,
• vede k vrozené anomálii nebo vrozené vadě.
• má za následek jakýkoli jiný závažný zdravotní stav (tj. důležité nežádoucí reakce, které bezprostředně neohrožují život nebo nevedou ke smrti nebo hospitalizaci, ale mohou ohrozit pacienta nebo mohou vyžadovat zásah, aby se předešlo jednomu z výše uvedených následků).

SUSAR: Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky.

10. Informovaný souhlas

Všichni pacienti budou informováni

• cíle studie
• možné nežádoucí jevy
• postupy a možná nebezpečí, kterým bude pacient vystaven
• mechanismus přidělování léčby
• přísná důvěrnost veškerých údajů o pacientech
• lékařské záznamy, které mohou být pro účely hodnocení přezkoumány oprávněnými osobami jinými než jejich ošetřujícím lékařem.

Vzor prohlášení o informovaném souhlasu pacienta je uveden jako příloha tohoto protokolu.

Dokumenty informovaného souhlasu mají být předloženy ke schválení etickým komisím. Předtím, než se centrum může zapojit do studie, musí dokumenty o informovaném souhlasu schválit kompetentní etická komise každé instituce. V informačním listu pacienta je zdůrazněno, že účast je dobrovolná a že pacient může odmítnout další účast v protokolu, kdykoli bude chtít. To nebude mít žádný dopad na následnou péči o pacienta. Před registrací a/nebo randomizací musí být získán dokumentovaný informovaný souhlas pro všechny pacienty zařazené do studie. Písemný formulář informovaného souhlasu musí být podepsán a osobně opatřen datem pacientem nebo jeho právně přijatelným zástupcem.