Aprepitant akut és késleltetett hányinger és hányás megelőzésére olyan betegeknél, akik perifériás vér őssejtgyűjtésre nagy hányásos dózisú ciklofoszfamidot kapnak (PG-APRE1)

1. Háttér és indoklás

Az aferézis szolgáltatás iránti növekvő kereslet elengedhetetlenné teszi a perifériás vér őssejtek (PBCS) hatékony begyűjtését. Az autológ perifériás vér őssejt-gyűjtésének kórházi tartózkodásának csökkentése érdekében a közelmúltban ambuláns kezelést indítottunk erősen hánytató, közepes dózisú ciklofoszfamiddal (3 g/m2) 1. Az 5-hidroxi-triptamin 3 (5-HT3) receptor antagonistákkal és dexametazonnal végzett profilaxis ellenére a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) továbbra is jelentős probléma.

Az aprepitant (EMEND) az első kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer a hatóanyagok új osztályából, a P/neurokinin NK-1 receptor antagonistákból. Az orális aprepitant, az 5-hidroxi-triptamin-3 (5-HT3) szerotonin receptor antagonistával és a dexametazonnal kombinálva, erősen hánytató kemoterápia előtt javasolt 2-5.

Mivel az aprepitant mérsékelten gátolja a CYP3A4-et, az aprepitant és a ciklofoszfamid egyidejű alkalmazása csökkentheti a ciklofoszfamid clearance-ét, és ennek következtében csökkenhet az aktív metabolitjának (6) való expozíciója, ezáltal rontva az autológ őssejt-mobilizáció hatékonyságát.

Ez a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat célja annak bizonyítása, hogy a toxicitás és az őssejt-gyűjtés befolyásolása nélkül az aprepitant-palonosetron-dexametazon kezelési rend jobb, mint a palonosetron-dexametazon terápia a CINV 2,7 megelőzésében.

2.1 Célok

2.1 Elsődleges cél

Ennek az egyközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatnak az a célja, hogy megerősítse és kibővítse előzetes adatainkat a kombinált aprepitant, palonosetron és dexametazon hatásosságáról és biztonságosságáról a CINV megelőzésében 3 g/m2 ciklofoszfamiddal végzett magas hányásos terápia után. a palonosetron és dexametazon kezelési renddel összehasonlítva.

2.2 Másodlagos cél

Perifériás vér őssejtgyűjtés.

3. Jogosultság

3.1 Bevételi kritériumok

• Férfi vagy női betegek ≥ 18 éves kor felett
• A beteg képes megérteni a vizsgálati eljárást, és beleegyezik, hogy részt vesz a vizsgálatban, írásos beleegyezésével.
• A pácienst erősen emetogén ciklofoszfamid IV kemoterápiában (3 g/m2) kell kapni az autológ PBSC begyűjtésére.
• A beteg Karnofsky-pontszáma ≥60
• Normál laboratóriumi értékek
• Normál EKG
• HBV-, HCV- és HIV-negatív
• Negatív vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára

3.2 Kizárási kritériumok

• Súlyos kísérő rendellenességek vagy károsodott szervműködés (különösen a bal kamra működésének károsodása vagy súlyos szívritmuszavarok)
• Vérlemezkék < 100 000/mm3, leukociták < 2 500/mm3
• Ismert túlérzékenység az alkalmazandó gyógyszerekkel szemben
• Ismert HIV-pozitivitás
• Aktív hepatitis fertőzés
• Terhesség és szoptatás időszaka

• Nem alkalmazzák a felvételi kritériumokat

  4. Próbatervezés

A jogosult betegeket véletlenszerűen besorolják az aprepitant (125 mg 1. napon, 80 mg 2. és 3. napon), dexametazon (8 mg az 1. és 3. napon) és egyszeri intravénás palonosetron adag (0,25 mg az 1. napon) szájon át történő adagolására. placebo plusz dexametazon (8 mg az 1. és 3. napon) és egyetlen intravénás adag palonosetron (0,25 mg az 1. napon).

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat, a GCP etikai alapelveivel és a vonatkozó szabályozási követelmény(ek)kel összhangban végzik.

5. Terápiás rendek

Rendelési rend Vizsgálati gyógyszer Első nap Második nap Harmadik nap

Adag Adag Adag Aprepitant Aprepitant 125 mg kapszula 80 mg kapszula 80 mg kapszula Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexametazon 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontroll Aprepitant 125 mg placebo kapszula 80 mg placebo kapszula 80 mg placebo kapszula Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexametazon 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Értékelési eszközök

6.1 Hatékonyság

A hatékonysági adatokat a beteg napi naplójából nyerik (1-5. nap), amely a viszketés és hányás epizódjairól, az émelygés súlyosságáról (egy kategorikus, enyhe, közepes vagy súlyos skálán) és az általános életminőségről számol be. A FLIE8 kérdőív kitöltése az 1. napon (a kemoterápia megkezdése előtt) és a 6. napon (a kemoterápia után) történik.

6.2 Biztonsági adatok

Biztonsági paraméterek: anamnézis, fizikális vizsgálat és testsúly, életjelek, laboratóriumi vizsgálatok (hematológia, kémia, vizelet analízis és vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél).

A kombinált terápiának tulajdonított összes mellékhatást a beteg napi naplója segítségével rögzítik.

7. Értékelési szempontok

- Teljes válasz (CR): nincsenek hányásos epizódok és nincs mentő gyógyszer a kemoterápia utáni első 120 órában

- Teljes kontroll (CC): nincs hányás, nincs mentő gyógyszer és legfeljebb enyhe hányinger

8. Statisztikai megfontolás

8.1 Mintaméret

A minta méretét úgy határozták meg, hogy az elsődleges végpont kumulatív előfordulási arányát 68%-nak a kezelt csoportban és 41%-ot a kontrollcsoportban feltételezve (lásd a 2. és 7. hivatkozást). Kiegyensúlyozott elosztás mellett a két csoportban, figyelembe véve a kétoldali tesztet α=0,05 és ß=0,20 értékekkel, összesen 110 betegre van szükség. Mivel kevés kivonás és lemorzsolódás várható, összesen 120 beteget vesznek fel.

8.2 Statisztikai elemzési terv

Minden hatékonysági elemzéshez a kezelési szándék megközelítést kell alkalmazni. Az elsődleges végpontot binomiális logisztikai modellekkel elemezzük. A függő változó a hányás igen/nem a kemoterápia utáni első 120 órában. A hányáscsillapító kezelés, a nem és az életkor magyarázó változóként szerepel.

A dichotóm másodlagos végpontokat binomiális logisztikai modellekkel is elemezzük. A multinomiális logisztikai modellek elemzik az émelygés súlyosságát, 4 osztályba osztva.

Az általánosított lineáris modellek olyan mennyiségi változókat fognak vizsgálni, mint a viszketési vagy hányási epizódok száma és a perifériás vér őssejt-gyűjtése.

Valamennyi tesztben a p <0,05 értéket tekintjük statisztikailag szignifikánsnak. Nem terveznek közbenső elemzéseket.

8.3 Végpontok

Elsődleges végpont: a teljes válasz (CR) aránya azon betegek számaként definiálva, akiknél a kemoterápia utáni első 120 órában nem fordult elő hányás és nem mentő gyógyszer.

Másodlagos végpontok:

- CR arányok akut (0-24 óra) és késleltetett (24-120 óra) fázisban;

• teljes kontrollarány (CC) úgy definiálva, hogy nincs hányás, nincs mentő gyógyszer és legfeljebb enyhe hányinger;
• hányásos epizódok száma;
• az émelygés súlyossága;
• a CINV hatása a mindennapi életre, a Functional Living Index-Emesis (FLIE) segítségével mérve (összpontszám > 108 = nincs hatás);
• perifériás vér őssejtgyűjtése;

• tolerálhatóság (mellékhatások, gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események; a kezelés abbahagyása nemkívánatos esemény miatt). A nemkívánatos események besorolása az NCI közös toxicitási kritériumai szerint történik.

  9. Nemkívánatos események (meghatározások)

AE: Nemkívánatos eseménynek minősül minden olyan nemkívánatos orvosi esemény olyan betegnél vagy klinikai vizsgálati alanynál, akinek gyógyszert adnak be, és amelynek nincs szükségszerűen okozati összefüggése ezzel a kezeléssel. Nemkívánatos esemény lehet tehát bármilyen kedvezőtlen és nem szándékos tünet (például kiütés vagy májnagyobbodás), tünet (például hányinger vagy mellkasi fájdalom), kóros laboratóriumi lelet (beleértve a vérvizsgálatokat, röntgenfelvételeket vagy szkenneléseket) vagy olyan betegség, amely ideiglenesen összefügg a protokoll szerinti kezelés használatával, függetlenül attól, hogy az a vizsgálati gyógyszerhez kapcsolódónak tekinthető-e vagy sem.

AR: Egy vizsgálati gyógyszer mellékhatása bármely nemkívánatos és nem szándékos reakció egy vizsgálati gyógyszerre bármilyen dózisban.

Minden olyan nemkívánatos esemény, amelyet akár a jelentést készítő vizsgáló, akár a megbízó úgy ítél meg, hogy ésszerű ok-okozati összefüggésben áll egy gyógyszerrel, mellékhatásnak minősül. Az ésszerű ok-okozati kapcsolat kifejezés azt jelenti, hogy általánosságban elmondható, hogy van bizonyíték vagy érv, amely ok-okozati összefüggésre utal.

UAR: Váratlan mellékhatás minden olyan mellékhatás, amelynek jellege vagy súlyossága nincs összhangban a vonatkozó termékinformációkkal (pl. nem jóváhagyott vizsgálati készítmény vizsgálói brosúrája vagy engedélyezett készítmény alkalmazási előírása (SmPC).

Ha a mellékhatás kimenetele nincs összhangban a vonatkozó termékinformációkkal, ezt a mellékhatást váratlannak kell tekinteni.

Súlyosság: A „súlyos” kifejezést gyakran használják egy adott esemény intenzitásának (súlyosságának) leírására. Ez nem azonos a „komoly” szóval, amely a beteg/esemény kimenetelén vagy a cselekvési kritériumokon alapul.

SAE: Súlyos nemkívánatos eseménynek minősül a betegnél fellépő bármely nemkívánatos élmény, függetlenül attól, hogy a protokoll kezelésével kapcsolatosnak tekinthető-e vagy sem.

SAR: Súlyos mellékhatásként (SAE), amelyet a protokoll kezeléssel összefüggőnek tekintenek, súlyos mellékhatásként határoznak meg.

Súlyosnak minősülő nemkívánatos esemény vagy mellékhatás:

• halált okoz,
• életveszélyes (azaz olyan esemény, amelyben az alany az esemény időpontjában a halál kockázatának volt kitéve; nem utal olyan eseményre, amely feltételezhetően halált okozhatott volna, ha súlyosabb lenne)
• kórházi kezelést vagy a meglévő fekvőbetegek kórházi kezelésének meghosszabbítását igényli,
• tartós vagy jelentős rokkantságot vagy munkaképtelenséget eredményez,
• veleszületett rendellenességet vagy születési rendellenességet eredményez.
• bármilyen más súlyos egészségügyi állapotot eredményez (pl. fontos mellékhatások, amelyek nem közvetlenül az életet veszélyeztetik, vagy nem vezetnek halálhoz vagy kórházi kezeléshez, de veszélyeztethetik a beteget, vagy beavatkozást igényelhetnek a fent felsorolt ​​egyéb kimenetelek valamelyikének megelőzésére).

SUSAR: Váratlan, súlyos mellékhatások gyanúja.

10. Tájékozott beleegyezés

Minden beteget tájékoztatunk

• a tanulmány céljait
• a lehetséges nemkívánatos eseményeket
• az eljárások és a lehetséges veszélyek, amelyeknek a beteg ki lesz téve
• a kezelés elosztásának mechanizmusa
• minden betegadat szigorú titoktartása
• orvosi feljegyzések, amelyeket esetleg a kezelőorvosuktól eltérő felhatalmazott személyek vizsgálnak át próba céljából.

A beteg beleegyező nyilatkozatának sablonja e protokoll mellékleteként található.

A tájékozott beleegyező dokumentumokat jóváhagyásra be kell nyújtani az etikai bizottságokhoz. Az egyes intézmények illetékes Etikai Bizottságának jóvá kell hagynia a tájékozott hozzájárulási dokumentumokat, mielőtt a központ csatlakozhatna a vizsgálathoz. A betegtájékoztatóban hangsúlyozzák, hogy a részvétel önkéntes, és a beteg bármikor megtagadhatja a további protokollban való részvételt. Ez semmilyen hatással nem lesz a beteg későbbi ellátására. A vizsgálatban részt vevő összes beteg esetében dokumentált beleegyezést kell szerezni, mielőtt regisztrálják és/vagy randomizálják őket. Az írásos beleegyező nyilatkozatot a betegnek vagy a beteg jogilag elfogadható képviselőjének alá kell írnia, és személyesen kelteznie kell.