Aprepitant zur Vorbeugung von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei Patienten, die eine hochemetogene Dosis von Cyclophosphamid zur Gewinnung peripherer Blutstammzellen erhalten (PG-APRE1)

1. Hintergrund und Begründung

Die steigende Nachfrage nach dem Apherese-Service macht eine effiziente Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBCS) unerlässlich. Um Krankenhausaufenthalte für die Entnahme autologer peripherer Blutstammzellen zu reduzieren, haben wir kürzlich mit einer ambulanten Behandlung mit stark emetogenen, intermediären Dosen von Cyclophosphamid (3 g/m2) begonnen 1. Trotz Prophylaxe mit 5-Hydroxytryptamin 3 (5-HT3)-Rezeptorantagonisten und Dexamethason bleiben Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) ein großes Problem.

Aprepitant (EMEND) ist das erste kommerziell erhältliche Medikament aus einer neuen Klasse von Wirkstoffen, den Substanz-P/Neurokinin-NK-1-Rezeptor-Antagonisten. Orales Aprepitant wird in Kombination mit dem 5-Hydroxytriptamin-3 (5-HT3)-Serotoninrezeptorantagonisten und Dexamethason vor einer stark emetogenen Chemotherapie empfohlen 2-5.

Da Aprepitant CYP3A4 mäßig hemmt, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant und Cyclophosphamid die Cyclophosphamid-Clearance verringern und folglich die Exposition gegenüber seinem aktiven Metaboliten 6 verringern, wodurch die Wirksamkeit der autologen Stammzellenmobilisierung beeinträchtigt wird.

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie soll zeigen, dass das Aprepitant-Palonosetron-Dexamethason-Schema ohne Beeinträchtigung der Toxizität und der Stammzellenentnahme besser ist als die Palonosetron-Dexamethason-Therapie zur Vorbeugung von CINV 2,7.

2.1 Ziele

2.1 Primäres Ziel

Das Ziel dieser monozentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ist die Bestätigung und Erweiterung unserer vorläufigen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Aprepitant, Palonosetron und Dexamethason bei der Prävention von CINV nach starker Brechreiztherapie mit Cyclophosphamid 3 g/m2 verglichen mit der Behandlung mit Palonosetron und Dexamethason.

2.2 Nebenziel

Entnahme peripherer Blutstammzellen.

3. Teilnahmeberechtigung

3.1 Einschlusskriterien

• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt
• Der Patient ist in der Lage, das Studienverfahren zu verstehen und erklärt sich bereit, an der Studie teilzunehmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt.
• Der Patient soll eine stark emetogene Chemotherapie mit Cyclophosphamid IV (3 g/m2) zur autologen PBSC-Entnahme erhalten
• Der Patient hat einen Karnofsky-Score von ≥ 60
• Normale Laborwerte
• Normales EKG
• HBV-, HCV- und HIV-negativ
• Negativer Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter

3.2 Ausschlusskriterien

• Schwerwiegende Begleiterkrankungen oder eingeschränkte Organfunktion (insbesondere eingeschränkte linksventrikuläre Funktion oder schwere Herzrhythmusstörungen)
• Blutplättchen < 100.000/mm3, Leukozyten < 2.500/mm3
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die zu verwendenden Medikamente
• Bekannte HIV-Positivität
• Aktive Hepatitis-Infektion
• Schwangerschaft und Stillzeit

• Keine Anwendung der Einschlusskriterien

  4. Versuchsdesign

Geeignete Patienten werden randomisiert und erhalten orale Dosen von Aprepitant (125 mg an Tag 1, 80 mg an Tag 2 und 3), Dexamethason (8 mg an Tag 1 bis 3) und eine intravenöse Einzeldosis Palonosetron (0,25 mg an Tag 1) versus Placebo plus Dexamethason (8 mg an Tag 1 bis 3) und eine intravenöse Einzeldosis Palonosetron (0,25 mg an Tag 1).

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, der GCP und ihrer anwendbaren regulatorischen Anforderungen durchgeführt.

5. Therapeutische Schemata

Behandlungsschema Studienmedikation Erster Tag Zweiter Tag Dritter Tag

Dosis Dosis Dosis Aprepitant Aprepitant 125-mg-Kapsel 80-mg-Kapsel 80-mg-Kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontrolle Aprepitant 125 mg Placebo-Kapsel 80 mg Placebo-Kapsel 80 mg Placebo-Kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg ös 8 mg os

6. Bewertungsinstrumente

6.1 Wirksamkeit

Wirksamkeitsdaten werden anhand des täglichen Tagebuchs des Patienten (Tage 1 bis 5) erhalten, in dem Episoden von Würgen und Erbrechen, die Schwere der Übelkeit (unter Verwendung einer kategorialen Skala von keine, leicht, mäßig oder schwer) und die allgemeine Lebensqualität gemeldet werden. Der FLIE8-Fragebogen wird an den Tagen 1 (vor Beginn der Chemotherapie) und 6 (nach der Chemotherapie) ausgefüllt.

6.2 Sicherheitsdaten

Sicherheitsparameter: Anamnese, körperliche Untersuchung und Gewicht, Vitalfunktionen, Laboruntersuchungen (Hämatologie, Chemie, Urinanalyse und Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter).

Alle Nebenwirkungen, die der Kombinationstherapie zugeschrieben werden, werden im täglichen Tagebuch des Patienten aufgezeichnet.

7. Bewertungskriterien

- Vollständiges Ansprechen (CR): keine emetischen Episoden und keine Notfallmedikation in den ersten 120 Stunden nach der Chemotherapie

- Vollständige Kontrolle (CC): keine emetische Episode, keine Verwendung von Notfallmedikamenten und nicht mehr als leichte Übelkeit

8. Statistische Betrachtung

8.1 Stichprobengröße

Die Stichprobengröße wurde unter der Annahme definiert, dass die kumulative Inzidenzrate des primären Endpunkts 68 % in der Behandlungsgruppe und 41 % in der Kontrollgruppe beträgt (siehe Referenzen 2 und 7). Bei ausgewogener Verteilung in den beiden Gruppen werden unter Berücksichtigung eines zweiseitigen Tests mit α=0,05 und ß=0,20 insgesamt 110 Patienten benötigt. Da mit wenigen Studienabbrüchen und -abbrüchen zu rechnen ist, werden insgesamt 120 Patienten aufgenommen.

8.2 Statistischer Analyseplan

Der Intention-to-treat-Ansatz wird für alle Wirksamkeitsanalysen verwendet. Der primäre Endpunkt wird durch binomiale logistische Modelle analysiert. Die abhängige Variable ist Erbrechen ja/nein während der ersten 120 Stunden nach der Chemotherapie. Antiemetische Behandlung, Geschlecht und Alter werden als erklärende Variablen eingehen.

Dichotome sekundäre Endpunkte werden auch durch binomiale logistische Modelle analysiert. Multinomiale logistische Modelle analysieren den Schweregrad der Übelkeit, stratifiziert in 4 Klassen.

Verallgemeinerte lineare Modelle werden quantitative Variablen wie die Anzahl der Würge- oder Erbrechensepisoden und die Entnahme peripherer Blutstammzellen untersuchen.

Bei allen Tests gilt ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant. Es sind keine Zwischenanalysen geplant.

8.3 Endpunkte

Primärer Endpunkt: Rate des vollständigen Ansprechens (CR), definiert als die Anzahl der Patienten ohne emetische Episoden und ohne Bedarfsmedikation in den ersten 120 Stunden nach der Chemotherapie.

Sekundäre Endpunkte:

- CR-Raten für akute (0–24 h) und verzögerte (24–120 h) Phasen;

• vollständige Kontrollrate (CC), definiert als keine emetische Episode, keine Verwendung von Notfallmedikation und nicht mehr als leichte Übelkeit;
• Anzahl emetischer Episoden;
• Schweregrad der Übelkeit;
• Auswirkung von CINV auf das tägliche Leben, gemessen anhand des Functional Living Index-Emesis (FLIE) (Gesamtpunktzahl > 108 = keine Auswirkung);
• Entnahme peripherer Blutstammzellen;

• Verträglichkeit (unerwünschte Ereignisse, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; Abbruch der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses). Unerwünschte Ereignisse werden anhand der NCI Common Toxicity Criteria klassifiziert.

  9. Nebenwirkungen (Definitionen)

AE: Ein unerwünschtes Ereignis ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder einem Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wird und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein unerwünschtes Ereignis kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (wie Hautausschlag oder Lebervergrößerung), Symptome (wie Übelkeit oder Brustschmerzen), ein auffälliger Laborbefund (einschließlich Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahmen oder Scans) oder eine Krankheit sein vorübergehend mit der Anwendung der Protokollbehandlung verbunden, unabhängig davon, ob davon ausgegangen wird, dass sie mit dem Prüfpräparat in Verbindung steht oder nicht.

AR: Eine Nebenwirkung eines Prüfpräparats ist jede unerwünschte und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat bei einer beliebigen Dosis.

Alle unerwünschten Ereignisse, bei denen entweder der berichtende Prüfer oder der Sponsor einen begründeten kausalen Zusammenhang mit einem Arzneimittel einschätzen, gelten als unerwünschte Wirkungen. Der Ausdruck vernünftiger kausaler Zusammenhang bedeutet allgemein auszudrücken, dass es Beweise oder Argumente gibt, die auf einen kausalen Zusammenhang hindeuten.

UAR: Eine unerwartete Nebenwirkung ist jede Nebenwirkung, deren Art oder Schweregrad nicht mit den geltenden Produktinformationen übereinstimmt (z. Prüferbroschüre für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für ein zugelassenes Arzneimittel).

Wenn das Ergebnis der Nebenwirkung nicht mit den geltenden Produktinformationen übereinstimmt, sollte diese Nebenwirkung als unerwartet betrachtet werden.

Schweregrad: Der Begriff „schwerwiegend“ wird häufig verwendet, um die Intensität (Schwere) eines bestimmten Ereignisses zu beschreiben. Dies ist nicht dasselbe wie „ernst“, das auf Patienten-/Ereignisergebnissen oder Handlungskriterien basiert.

SAE: Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Patienten auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit der Protokollbehandlung steht oder nicht.

SAR: Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), das im Zusammenhang mit der Protokollbehandlung steht, wird als schwerwiegende Nebenwirkung definiert

Ein unerwünschtes Ereignis oder eine als schwerwiegend eingestufte Nebenwirkung:

• führt zum Tode,
• ist lebensbedrohlich (d. h. ein Ereignis, bei dem die betroffene Person zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr schwebte; es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tod hätte führen können, wenn es schwerwiegender gewesen wäre)
• Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthaltes erforderlich,
• zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt,
• führt zu einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler.
• zu einem anderen schwerwiegenden medizinischen Zustand führt (z. wichtige Nebenwirkungen, die nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind oder nicht zum Tod oder Krankenhausaufenthalt führen, aber den Patienten gefährden oder eine Intervention erfordern können, um eine der anderen oben aufgeführten Folgen zu verhindern).

SUSAR: Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen.

10. Einverständniserklärung

Alle Patienten werden darüber informiert

• die Ziele des Studiums
• die möglichen unerwünschten Ereignisse
• die Verfahren und möglichen Gefahren, denen der Patient ausgesetzt sein wird
• der Mechanismus der Behandlungszuteilung
• strikte Vertraulichkeit aller Patientendaten
• medizinische Aufzeichnungen, die möglicherweise zu Versuchszwecken von anderen autorisierten Personen als ihrem behandelnden Arzt überprüft werden.

Die Vorlage für die Einverständniserklärung des Patienten ist diesem Protokoll als Anhang beigefügt.

Die Einwilligungserklärungen sind den Ethikkommissionen zur Genehmigung vorzulegen. Die zuständige Ethikkommission für jede Institution muss die Einwilligungsdokumente genehmigen, bevor das Zentrum an der Studie teilnehmen kann. In der Patienteninformation wird betont, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass es dem Patienten freisteht, eine weitere Teilnahme am Protokoll zu verweigern, wann immer er dies wünscht. Dies hat keinen Einfluss auf die weitere Versorgung des Patienten. Für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten muss eine dokumentierte Einverständniserklärung eingeholt werden, bevor sie registriert und/oder randomisiert werden. Die schriftliche Einverständniserklärung muss vom Patienten oder seinem gesetzlich zulässigen Vertreter unterzeichnet und persönlich datiert werden.