Апрепитант для профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокоэметогенную дозу циклофосфана для забора стволовых клеток периферической крови (PG-APRE1)

1. Предыстория и обоснование

Растущий спрос на услуги афереза ​​делает необходимым эффективный сбор стволовых клеток периферической крови (PBCS). Чтобы сократить время пребывания в стационаре для забора аутологичных стволовых клеток периферической крови, мы недавно начали амбулаторный режим с высокоэметогенными средними дозами циклофосфамида (3 г/м2) 1 . Несмотря на профилактику антагонистами рецепторов 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3) и дексаметазоном, тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), остаются серьезной проблемой.

Апрепитант (ЭМЕНД) — первый коммерчески доступный препарат из нового класса препаратов, антагонистов рецепторов P/нейрокинина NK-1. Пероральный апрепитант в сочетании с антагонистом серотониновых рецепторов 5-гидрокситриптамина-3 (5-HT3) и дексаметазоном рекомендуется перед высокоэметогенной химиотерапией 2-5.

Поскольку апрепитант умеренно ингибирует CYP3A4, одновременное введение апрепитанта и циклофосфамида может снижать клиренс циклофосфамида и, следовательно, уменьшать экспозицию его активного метаболита 6, тем самым снижая эффективность мобилизации аутологичных стволовых клеток.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование предназначено для демонстрации того, что, не влияя на токсичность и сбор стволовых клеток, режим апрепитант-палоносетрон-дексаметазон лучше, чем терапия палоносетрон-дексаметазон в профилактике CINV 2,7.

2.1 Цели

2.1 Основная цель

Целью этого одноцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы является подтверждение и расширение наших предварительных данных об эффективности и безопасности комбинированного применения апрепитанта, палоносетрона и дексаметазона в профилактике CINV после интенсивной рвотной терапии циклофосфамидом 3 г/м2. по сравнению с палоносетроном и дексаметазоном.

2.2 Второстепенная цель

Сбор стволовых клеток периферической крови.

3. Право на участие

3.1 Критерии включения

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
• Пациент может понять процедуру исследования и соглашается участвовать в исследовании, дав письменное информированное согласие.
• Планируется, что пациент получит высокоэметогенную химиотерапию циклофосфамидом внутривенно (3 г/м2) для сбора аутологичных PBSC.
• У пациента оценка по шкале Карновского ≥60.
• Нормальные лабораторные значения
• Нормальная ЭКГ
• HBV-, HCV- и ВИЧ-отрицательные
• Отрицательный тест мочи на беременность у женщин детородного возраста

3.2 Критерии исключения

• Серьезные сопутствующие расстройства или нарушение функции органов (в частности, нарушение функции левого желудочка или тяжелые сердечные аритмии)
• Тромбоциты < 100 000/мм3, лейкоциты < 2 500/мм3
• Известная гиперчувствительность к лекарствам, которые будут использоваться
• Известный ВИЧ-положительный
• Активная инфекция гепатита
• Беременность и период лактации

• Неприменение критериев включения

  4. Пробный дизайн

Подходящие пациенты будут рандомизированы для получения пероральных доз апрепитанта (125 мг в день 1, 80 мг в дни 2 и 3), дексаметазона (8 мг в дни с 1 по 3) и однократной внутривенной дозы палоносетрона (0,25 мг в день 1) по сравнению с плацебо плюс дексаметазон (8 мг в день 1-3) и однократная внутривенная доза палоносетрона (0,25 мг в день 1).

Исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, GCP и применимыми нормативными требованиями.

5. Терапевтические схемы

Схема лечения Исследуемый препарат Первый день Второй день Третий день

Доза Доза Доза Апрепитант Апрепитант Капсула 125 мг Капсула 80 мг Капсула 80 мг Палоносетрон 0,25 мг в/в Дексаметазон 8 мг в/в 8 мг ос 8 мг ос Контроль Апрепитант 125 мг плацебо капсула 80 мг плацебо капсула 80 мг плацебо капсула Палоносетрон 0,25 мг в/в Дексаметазон 8 мг в/в 8 мг ос 8 мг ос

6. Инструменты оценки

6.1 Эффективность

Данные об эффективности будут получены с использованием ежедневного дневника пациента (с 1 по 5 дни), в котором сообщаются эпизоды рвоты и рвоты, тяжесть тошноты (с использованием категориальной шкалы «отсутствие», «легкая», «умеренная» или «тяжелая») и общее качество жизни. Анкета FLIE8 заполняется в 1-й день (до начала химиотерапии) и 6-й день (после химиотерапии).

6.2 Данные по безопасности

Параметры безопасности: анамнез, физикальное обследование и вес, показатели жизнедеятельности, лабораторные исследования (гематология, биохимия, анализ мочи и анализ мочи на беременность для женщин детородного возраста).

Все побочные эффекты, связанные с комбинированной терапией, будут регистрироваться в ежедневном дневнике пациента.

7. Критерии оценки

- Полный ответ (ПО): отсутствие эпизодов рвоты и отсутствие медикаментозного лечения в течение первых 120 часов после химиотерапии.

- Полный контроль (СС): отсутствие эпизодов рвоты, неиспользование препаратов неотложной помощи и не более чем легкая тошнота.

8. Статистическое рассмотрение

8.1 Размер выборки

Размер выборки был определен исходя из того, что кумулятивная частота возникновения первичной конечной точки составила 68% в группе лечения и 41% в контрольной группе (см. ссылки 2 и 7). При сбалансированном распределении в две группы, учитывая двусторонний тест с α = 0,05 и β = 0,20, всего необходимо 110 пациентов. Поскольку ожидается небольшое количество отказов и выбывания, в общей сложности будет зарегистрировано 120 пациентов.

8.2 План статистического анализа

Подход с намерением лечить будет использоваться для всех анализов эффективности. Первичная конечная точка будет проанализирована биномиальными логистическими моделями. Зависимой переменной будет рвота да/нет в течение первых 120 часов после химиотерапии. Противорвотное лечение, пол и возраст будут использоваться как объяснительные переменные.

Дихотомические вторичные конечные точки также будут проанализированы с помощью биномиальных логистических моделей. Полиномиальные логистические модели будут анализировать тяжесть тошноты, стратифицированную на 4 класса.

Обобщенные линейные модели будут исследовать количественные переменные, такие как количество эпизодов позывов на рвоту или рвоту и сбор стволовых клеток периферической крови.

Во всех тестах значение p<0,05 будет считаться статистически значимым. Никаких промежуточных анализов не планируется.

8.3 Конечные точки

Первичная конечная точка: частота полного ответа (ПО), определяемая как количество пациентов без эпизодов рвоты и без приема препаратов для экстренной помощи в течение первых 120 часов после химиотерапии.

Вторичные конечные точки:

- частота ПО для острой (0-24 ч) и отсроченной (24-120 ч) фаз;

• частота полного контроля (СС), определяемая как отсутствие эпизода рвоты, неиспользование препаратов для неотложной помощи и не более чем легкая тошнота;
• количество рвотных эпизодов;
• тяжесть тошноты;
• влияние CINV на повседневную жизнь, измеряемое индексом функциональной жизни — рвота (FLIE) (общий балл > 108 = отсутствие влияния);
• забор стволовых клеток периферической крови;

• переносимость (нежелательные явления, нежелательные явления, связанные с приемом препарата, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения из-за нежелательного явления). Нежелательные явления будут классифицироваться с использованием общих критериев токсичности NCI.

  9. Нежелательные явления (определения)

НЯ: Нежелательное явление определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводят лекарственный препарат, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. Таким образом, нежелательным явлением могут быть любые неблагоприятные и непреднамеренные признаки (такие как сыпь или увеличение печени), симптомы (такие как тошнота или боль в груди), аномальные результаты лабораторных исследований (включая анализы крови, рентген или сканирование) или заболевание, которое временно связанное с использованием лечения по протоколу, независимо от того, считается ли оно связанным с исследуемым лекарственным средством.

AR: Побочная реакция на исследуемый лекарственный препарат — это любая неблагоприятная и непреднамеренная реакция на исследуемый лекарственный препарат в любой дозе.

Все нежелательные явления, которые, по мнению исследователя или спонсора, имеют разумную причинно-следственную связь с лекарственным средством, квалифицируются как нежелательные реакции. Выражение «разумная причинно-следственная связь» в целом означает наличие доказательств или аргументов, позволяющих предположить наличие причинно-следственной связи.

UAR: Неожиданная побочная реакция — это любая побочная реакция, характер или тяжесть которой не соответствует применимой информации о продукте (например, брошюру исследователя для неутвержденного исследуемого продукта или сводку характеристик продукта (SmPC) для разрешенного продукта).

Если исход побочной реакции не соответствует применимой информации о продукте, такую ​​побочную реакцию следует рассматривать как непредвиденную.

Серьезность: Термин «серьезный» часто используется для описания интенсивности (тяжести) конкретного события. Это не то же самое, что «серьезный», который основан на критериях исхода пациента/события или действия.

СНЯ: Серьезное нежелательное явление определяется как любой нежелательный опыт, происходящий с пациентом, независимо от того, считается ли он связанным с лечением по протоколу.

SAR: серьезное нежелательное явление (СНЯ), которое считается связанным с протоколом лечения, определяется как серьезная нежелательная реакция.

Побочное явление или нежелательная реакция, которые считаются серьезными:

• приводит к смерти,
• является опасным для жизни (т. е. событие, при котором субъект находился под угрозой смерти во время события; это не относится к событию, которое гипотетически могло бы вызвать смерть, если бы оно было более серьезным)
• требует госпитализации или продления имеющейся стационарной госпитализации пациентов,
• приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности,
• приводит к врожденной аномалии или врожденному дефекту.
• приводит к любому другому серьезному заболеванию (т. серьезные побочные реакции, которые не представляют непосредственной угрозы для жизни или не приводят к смерти или госпитализации, но могут представлять опасность для пациента или могут потребовать вмешательства для предотвращения одного из других исходов, перечисленных выше).

SUSAR: Предполагаемые неожиданные серьезные побочные реакции.

10. Информированное согласие

Все пациенты будут проинформированы о

• цели исследования
• возможные нежелательные явления
• процедуры и возможные опасности, которым будет подвергаться пациент
• механизм выделения лечения
• строгая конфиденциальность любых данных пациента
• медицинские записи, возможно, просматриваются в целях исследования уполномоченными лицами, не являющимися их лечащим врачом.

Шаблон информированного согласия пациента приведен в качестве приложения к настоящему протоколу.

Документы об информированном согласии должны быть представлены в комитеты по этике для утверждения. Компетентный комитет по этике каждого учреждения должен одобрить документы об информированном согласии, прежде чем центр сможет присоединиться к исследованию. В информационном листке для пациента подчеркивается, что участие является добровольным и что пациент может отказаться от дальнейшего участия в протоколе, когда захочет. Это никак не повлияет на дальнейшее лечение пациента. Документированное информированное согласие должно быть получено для всех пациентов, включенных в исследование, до их регистрации и/или рандомизации. Письменная форма информированного согласия должна быть подписана и датирована лично пациентом или законным представителем пациента.