Aprepitanto para prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios em pacientes recebendo uma dose alta emetogênica de ciclofosfamida para colheita de células-tronco do sangue periférico (PG-APRE1)

1. Antecedentes e justificativa

A crescente demanda pelo serviço de aférese torna essencial a coleta eficiente de células-tronco do sangue periférico (PBCS). Para reduzir as internações hospitalares para coleta autóloga de células-tronco do sangue periférico, iniciamos recentemente um regime ambulatorial com doses intermediárias altamente emetogênicas de ciclofosfamida (3 g/m2) 1. Apesar da profilaxia com antagonistas dos receptores 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) e dexametasona, as náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) continuam sendo um grande problema.

O aprepitanto (EMEND) é o primeiro fármaco disponível comercialmente de uma nova classe de agentes, os antagonistas dos receptores NK-1 da substância P/neurocinina. O aprepitanto oral, em combinação com o antagonista do receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) e dexametasona, é recomendado antes da quimioterapia altamente emetogênica 2-5.

Uma vez que o aprepitant inibe moderadamente o CYP3A4, a administração concomitante de aprepitant e ciclofosfamida pode diminuir a depuração da ciclofosfamida e, consequentemente, reduzir a exposição ao seu metabolito ativo 6, prejudicando assim a eficácia da mobilização autóloga de células estaminais.

Este estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi projetado para demonstrar que, sem afetar a toxicidade e a coleta de células-tronco, o regime de aprepitanto-palonossetrona-dexametasona é melhor do que a terapia com palonosetrona-dexametasona na prevenção de CINV 2,7.

2.1 Objetivos

2.1 Objetivo principal

O objetivo deste estudo de fase III de centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo é confirmar e ampliar nossos dados preliminares sobre a eficácia e segurança de aprepitanto, palonosetrona e dexametasona combinados na prevenção de NVIQ após terapia emética intensa com ciclofosfamida 3 g/m2 em comparação com o regime de palonossetrona e dexametasona.

2.2 Objetivo secundário

Colheita de células estaminais do sangue periférico.

3. Elegibilidade

3.1 Critérios de Inclusão

• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade
• O paciente é capaz de entender o procedimento do estudo e concorda em participar do estudo, dando consentimento informado por escrito.
• O paciente está programado para receber uma quimioterapia altamente emetogênica com ciclofosfamida IV (3 g/m2) para colheita autóloga de PBSC
• O paciente tem pontuação de Karnofsky ≥60
• Valores laboratoriais normais
• ECG normal
• HBV-, HCV- e HIV-negativo
• Teste de gravidez de urina negativo para mulheres em idade fértil

3.2 Critérios de exclusão

• Distúrbios graves concomitantes ou função de órgão prejudicada (em particular função ventricular esquerda prejudicada ou arritmias cardíacas graves)
• Plaquetas < 100 000/mm3 , leucócitos < 2 500/mm3
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos a serem usados
• HIV positivo conhecido
• Infecção por hepatite ativa
• Gravidez e período de lactação

• Não aplicação de critérios de inclusão

  4. Projeto de teste

Os pacientes elegíveis serão randomizados para receber doses orais de Aprepitant (125 mg dia 1, 80 mg dias 2 e 3), dexametasona (8 mg no dia 1 a 3) e uma dose intravenosa única de palonosetrona (0,25 mg no dia 1) versus placebo mais dexametasona (8 mg no dia 1 a 3) e uma dose intravenosa única de palonosetrona (0,25 mg no dia 1).

O estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos da Declaração de Helsinki, GCP e seu(s) requisito(s) regulatório(s) aplicável(eis).

5. Regimes terapêuticos

Regime Medicação em estudo Primeiro dia Segundo dia Terceiro dia

Dose Dose Dose Aprepitant Aprepitant 125 mg cápsula 80 mg cápsula 80 mg Palonossetrom 0,25 mg i.v. Dexametasona 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Controle Aprepitanto 125 mg cápsula placebo Cápsula placebo 80 mg Cápsula placebo 80 mg Palonossetrona 0,25 mg i.v. Dexametasona 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Ferramentas de avaliação

6.1 Eficácia

Os dados de eficácia serão obtidos usando o diário diário do paciente (dias 1 a 5) relatando episódios de ânsia de vômito e vômitos, gravidade da náusea (usando uma escala categórica de nenhum, leve, moderado ou grave) e qualidade de vida geral. O questionário FLIE8 será preenchido nos dias 1 (antes de iniciar a quimioterapia) e 6 (após a quimioterapia).

6.2 Dados de segurança

Parâmetros de segurança: histórico médico, exame físico e peso, sinais vitais, exames laboratoriais (hematologia, química, análise de urina e teste de gravidez de urina para mulheres em idade reprodutiva).

Todos os efeitos colaterais atribuídos à terapia combinada serão registrados usando o diário diário do paciente.

7. Critérios de avaliação

- Resposta completa (CR): sem episódios eméticos e sem medicação de resgate nas primeiras 120 horas pós-quimioterapia

- Controle completo (CC): sem episódio emético, sem uso de medicação de resgate e não mais do que náusea leve

8. Considerações estatísticas

8.1 Tamanho da amostra

O tamanho da amostra foi definido assumindo que a taxa de incidência cumulativa do endpoint primário é de 68% no grupo de tratamento e 41% no grupo de controle (ver referências 2 e 7). Com alocação balanceada nos dois grupos, considerando um teste bilateral com α=0,05 e ß=0,20 são necessários um total de 110 pacientes. Como são esperadas poucas desistências e desistências, um total de 120 pacientes serão inscritos.

8.2 Plano de análise estatística

A abordagem de intenção de tratar será usada para todas as análises de eficácia. O desfecho primário será analisado por modelos logísticos binomiais. A variável dependente será vômito sim/não nas primeiras 120 horas após a quimioterapia. Tratamento antiemético, sexo e idade entrarão como variáveis ​​explicativas.

Desfechos secundários dicotômicos também serão analisados ​​por modelos logísticos binomiais. Modelos logísticos multinomiais analisarão a gravidade das náuseas, estratificadas em 4 classes.

Modelos lineares generalizados investigarão variáveis ​​quantitativas, como número de episódios de ânsia de vômito ou vômitos e coleta de células-tronco do sangue periférico.

Em todos os testes, o valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Nenhuma análise intermediária está planejada.

8.3 Pontos finais

Objetivo primário: taxa de resposta completa (CR) definida como o número de pacientes sem episódios eméticos e sem medicação de resgate nas primeiras 120 horas após a quimioterapia.

Pontos de extremidade secundários:

- Taxas de RC nas fases aguda (0-24 h) e tardia (24-120 h);

• taxa de controle completo (CC) definida como nenhum episódio emético, nenhum uso de medicação de resgate e não mais do que náusea leve;
• número de episódios eméticos;
• gravidade da náusea;
• impacto do CINV na vida diária medido pelo Functional Living Index-Emesis (FLIE) (pontuação total > 108 = sem impacto);
• coleta de células-tronco do sangue periférico;

• tolerabilidade (eventos adversos, eventos adversos relacionados ao medicamento, eventos adversos graves; descontinuação do tratamento devido a um evento adverso). Os eventos adversos serão classificados usando os Critérios Comuns de Toxicidade do NCI.

  9. Eventos adversos (Definições)

EA: Um Evento Adverso é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de ensaio clínico ao qual um medicamento é administrado e que não necessariamente tem uma relação causal com este tratamento. Um evento adverso pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (como erupção cutânea ou fígado aumentado), sintomas (como náusea ou dor no peito), um achado laboratorial anormal (incluindo exames de sangue, radiografias ou exames) ou uma doença que é temporariamente associado ao uso do tratamento do protocolo, seja ou não considerado relacionado ao medicamento experimental.

AR: Uma reação adversa de um medicamento experimental é qualquer resposta indesejável e não intencional a um medicamento experimental em qualquer dose.

Todos os eventos adversos que o investigador relator ou o patrocinador julguem como tendo uma relação causal razoável com um medicamento se qualificam como reações adversas. A expressão relação causal razoável significa transmitir em geral que há evidência ou argumento para sugerir uma relação causal.

UAR: Uma Reação Adversa Inesperada é qualquer reação adversa cuja natureza ou gravidade não seja consistente com as informações aplicáveis ​​do produto (p. folheto do investigador para um produto experimental não aprovado ou resumo das características do produto (SmPC) para um produto autorizado).

Quando o resultado da reação adversa não for consistente com as informações aplicáveis ​​do produto, essa reação adversa deve ser considerada inesperada.

Gravidade: O termo "grave" é freqüentemente usado para descrever a intensidade (gravidade) de um evento específico. Isso não é o mesmo que "grave", que se baseia no resultado do paciente/evento ou em critérios de ação.

SAE: Um Evento Adverso Grave é definido como qualquer experiência indesejável que ocorre a um paciente, considerada ou não relacionada ao protocolo de tratamento.

SAR: Um Evento Adverso Grave (SAE) considerado relacionado ao protocolo de tratamento é definido como uma Reação Adversa Grave

Um Evento Adverso ou Reação Adversa que é considerado grave:

• resulta em morte,
• é fatal (ou seja, um evento em que o sujeito estava em risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave)
• requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização de pacientes internados existentes,
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa,
• resulta em uma anomalia congênita ou defeito congênito.
• resulta em qualquer outra condição médica importante (ou seja, reações adversas importantes que não ameaçam imediatamente a vida ou não resultam em morte ou hospitalização, mas podem comprometer o paciente ou podem exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados acima).

SUSAR: Reações Adversas Graves Inesperadas Suspeitas.

10. Consentimento informado

Todos os pacientes serão informados sobre

• os objetivos do estudo
• os possíveis eventos adversos
• os procedimentos e possíveis riscos aos quais o paciente estará exposto
• o mecanismo de alocação de tratamento
• estrita confidencialidade de todos os dados do paciente
• prontuários médicos possivelmente sendo revisados ​​para fins de teste por indivíduos autorizados que não sejam seus médicos assistentes.

O modelo da declaração de consentimento informado do paciente é fornecido como um apêndice deste protocolo.

Os documentos de consentimento informado devem ser submetidos aos Comitês de Ética para aprovação. O Comitê de Ética competente de cada instituição deve aprovar os documentos de consentimento informado antes que o centro possa ingressar no estudo. Ressalta-se na ficha de informações do paciente que a participação é voluntária e que o paciente é livre para recusar nova participação no protocolo sempre que desejar. Isso não terá nenhum impacto nos cuidados subsequentes do paciente. O consentimento informado documentado deve ser obtido para todos os pacientes incluídos no estudo antes de serem registrados e/ou randomizados. O formulário de consentimento informado por escrito deve ser assinado e datado pessoalmente pelo paciente ou pelo representante legalmente aceitável do paciente.