Aprepitant per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati nei pazienti che ricevono una dose altamente emetogena di ciclofosfamide per il prelievo di cellule staminali del sangue periferico (PG-APRE1)

1. Contesto e motivazione

La crescente domanda per il servizio di aferesi rende essenziale la raccolta efficiente delle cellule staminali del sangue periferico (PBCS). Per ridurre i ricoveri per il prelievo di cellule staminali autologhe del sangue periferico abbiamo recentemente avviato un regime ambulatoriale con dosi intermedie di ciclofosfamide (3 g/m2) altamente emetogeniche. Nonostante la profilassi con antagonisti del recettore 5-idrossitriptamina 3 (5-HT3) e desametasone, la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) rimangono un grave problema.

L'aprepitant (EMEND) è il primo farmaco disponibile in commercio appartenente a una nuova classe di agenti, gli antagonisti del recettore P/neurochinina NK-1. L'aprepitant orale, in combinazione con l'antagonista del recettore della serotonina 5-idrossitriptamina-3 (5-HT3) e il desametasone, è raccomandato prima della chemioterapia altamente emetogena 2-5.

Poiché aprepitant inibisce moderatamente il CYP3A4, la somministrazione concomitante di aprepitant e ciclofosfamide potrebbe diminuire la clearance della ciclofosfamide e, di conseguenza, ridurre l'esposizione al suo metabolita attivo 6, compromettendo così l'efficacia della mobilizzazione delle cellule staminali autologhe.

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è progettato per dimostrare che, senza influire sulla tossicità e sulla raccolta di cellule staminali, il regime aprepitant-palonosetron-desametasone è migliore della terapia palonosetron-desametasone nella prevenzione del CINV 2,7.

2.1 Obiettivi

2.1 Obiettivo primario

L'obiettivo di questo studio di fase III in un unico centro, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è confermare ed estendere i nostri dati preliminari sull'efficacia e la sicurezza di aprepitant, palonosetron e desametasone combinati nella prevenzione della CINV dopo terapia ad alto emetico con ciclofosfamide 3 g/m2 rispetto al regime di palonosetron e desametasone.

2.2 Obiettivo secondario

Raccolta di cellule staminali del sangue periferico.

3. Ammissibilità

3.1 Criteri di inclusione

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
• Il paziente è in grado di comprendere la procedura dello studio e accetta di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto.
• Il paziente deve ricevere una chemioterapia IV altamente emetogena con ciclofosfamide (3 g/m2) per la raccolta di PBSC autologhe
• Il paziente ha un punteggio di Karnofsky ≥60
• Normali valori di laboratorio
• ECG normale
• HBV, HCV e HIV negativi
• Test di gravidanza sulle urine negativo per donne in età fertile

3.2 Criteri di esclusione

• Gravi disturbi concomitanti o compromissione della funzione d'organo (in particolare compromissione della funzione ventricolare sinistra o gravi aritmie cardiache)
• Piastrine < 100 000/mm3 , leucociti < 2 500/mm3
• Ipersensibilità nota ai farmaci da utilizzare
• Positività HIV nota
• Infezione da epatite attiva
• Periodo di gravidanza e allattamento

• Non applicazione dei criteri di inclusione

  4. Progetto di prova

I pazienti eleggibili saranno randomizzati per ricevere dosi orali di Aprepitant (125 mg al giorno 1, 80 mg al giorno 2 e 3), desametasone (8 mg dal giorno 1 al 3) e una singola dose endovenosa di palonosetron (0,25 mg al giorno 1) rispetto placebo più desametasone (8 mg nei giorni da 1 a 3) e una singola dose endovenosa di palonosetron (0,25 mg nei giorni 1).

Lo studio sarà condotto in conformità con i principi etici della Dichiarazione di Helsinki, GCP e i relativi requisiti normativi applicabili.

5. Regimi terapeutici

Regime Farmaco in studio Primo giorno Secondo giorno Terzo giorno

Dose Dose Dose Aprepitant Aprepitant capsula da 125 mg capsula da 80 mg capsula da 80 mg Palonosetron 0,25 mg e.v. Desametasone 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Control Aprepitant capsula placebo da 125 mg capsula placebo da 80 mg capsula placebo da 80 mg Palonosetron 0,25 mg i.v. Desametasone 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Strumenti di valutazione

6.1 Efficacia

I dati di efficacia saranno ottenuti utilizzando il diario giornaliero del paziente (giorni da 1 a 5) riportando episodi di conati di vomito e vomito, gravità della nausea (utilizzando una scala categorica di nessuno, lieve, moderato o grave) e qualità complessiva della vita. Il questionario FLIE8 sarà completato nei giorni 1 (prima dell'inizio della chemioterapia) e 6 (dopo la chemioterapia).

6.2 Dati di sicurezza

Parametri di sicurezza: anamnesi, esame fisico e peso, segni vitali, test di laboratorio (ematologia, chimica, analisi delle urine e test di gravidanza sulle urine per le donne in età fertile).

Tutti gli effetti collaterali attribuiti alla terapia di combinazione verranno registrati utilizzando il diario giornaliero del paziente.

7. Criteri di valutazione

- Risposta completa (CR): nessun episodio emetico e nessun farmaco di salvataggio nelle prime 120 ore post-chemioterapia

- Controllo completo (CC): nessun episodio emetico, nessun uso di farmaci di salvataggio e nausea lieve

8. Considerazione statistica

8.1 Dimensione del campione

La dimensione del campione è stata definita assumendo che il tasso di incidenza cumulativo dell'endpoint primario fosse del 68% nel gruppo di trattamento e del 41% nel gruppo di controllo (vedere riferimenti 2 e 7). Con un'allocazione bilanciata nei due gruppi, considerando un test bilaterale con α=0.05 e ß=0.20 è necessario un totale di 110 pazienti. Poiché sono previsti pochi ritiri e abbandoni, verranno arruolati in totale 120 pazienti.

8.2 Piano di analisi statistica

L'approccio dell'intenzione di trattare sarà utilizzato per tutte le analisi di efficacia. L'endpoint primario sarà analizzato mediante modelli logistici binomiali. La variabile dipendente sarà il vomito sì/no durante le prime 120 ore dopo la chemioterapia. Il trattamento antiemetico, il sesso e l'età entreranno come variabili esplicative.

Gli endpoint secondari dicotomici saranno analizzati anche mediante modelli logistici binomiali. I modelli logistici multinomiali analizzeranno la gravità della nausea, stratificata in 4 classi.

I modelli lineari generalizzati indagheranno variabili quantitative come il numero di episodi di conati di vomito o vomito e la raccolta di cellule staminali del sangue periferico.

In tutti i test, il valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Non sono previste analisi intermedie.

8.3 Endpoint

Endpoint primario: tasso di risposta completa (CR) definito come il numero di pazienti senza episodi di emetismo e senza terapia di soccorso nelle prime 120 ore post-chemioterapia.

Endpoint secondari:

- Tassi di CR per fasi acute (0-24 h) e ritardate (24-120 h);

• tasso di controllo completo (CC) definito come nessun episodio emetico, nessun uso di farmaci di salvataggio e nausea lieve;
• numero di episodi emetici;
• gravità della nausea;
• impatto del CINV sulla vita quotidiana misurato dal Functional Living Index-Emesis (FLIE) (punteggio totale > 108 = nessun impatto);
• prelievo di cellule staminali del sangue periferico;

• tollerabilità (eventi avversi, eventi avversi correlati al farmaco, eventi avversi gravi; interruzione del trattamento a causa di un evento avverso). Gli eventi avversi saranno classificati utilizzando i criteri comuni di tossicità dell'NCI.

  9. Eventi avversi (Definizioni)

AE: Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole in un paziente o in uno studio clinico a cui viene somministrato un medicinale e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (come eruzione cutanea o ingrossamento del fegato), sintomi (come nausea o dolore toracico), un risultato di laboratorio anormale (inclusi esami del sangue, radiografie o scansioni) o una malattia che è temporaneamente associato all'uso del trattamento del protocollo, indipendentemente dal fatto che sia considerato o meno correlato al medicinale sperimentale.

AR: Una reazione avversa di un medicinale sperimentale è qualsiasi risposta indesiderata e non intenzionale a un medicinale sperimentale a qualsiasi dose.

Tutti gli eventi avversi che lo sperimentatore che effettua la segnalazione o lo sponsor giudicano avere una ragionevole relazione causale con un medicinale si qualificano come reazioni avverse. L'espressione relazione causale ragionevole indica in generale che esistono prove o argomenti che suggeriscono una relazione causale.

UAR: Una reazione avversa inattesa è qualsiasi reazione avversa, la cui natura o gravità non è coerente con le informazioni sul prodotto applicabili (ad es. opuscolo per lo sperimentatore per un prodotto sperimentale non approvato o riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per un prodotto autorizzato).

Quando l'esito della reazione avversa non è coerente con le informazioni sul prodotto applicabili, tale reazione avversa deve essere considerata inaspettata.

Gravità: il termine "grave" viene spesso utilizzato per descrivere l'intensità (gravità) di un evento specifico. Questo non è lo stesso di "serio", che si basa sull'esito del paziente/evento o sui criteri di azione.

SAE: Un evento avverso grave è definito come qualsiasi esperienza indesiderata che si verifica in un paziente, indipendentemente dal fatto che sia considerata o meno correlata al trattamento del protocollo.

SAR: un evento avverso grave (SAE) considerato correlato al protocollo di trattamento è definito come reazione avversa grave

Un evento avverso o una reazione avversa considerata grave:

• provoca la morte,
• è in pericolo di vita (cioè un evento in cui il soggetto era a rischio di morte al momento dell'evento; non si riferisce a un evento che ipoteticamente avrebbe potuto causare la morte se fosse stato più grave)
• richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero in corso,
• comporta disabilità o incapacità persistenti o significative,
• provoca un'anomalia congenita o un difetto congenito.
• provoca qualsiasi altra condizione medica importante (ad es. reazioni avverse importanti che non sono immediatamente pericolose per la vita o che non provocano la morte o il ricovero in ospedale, ma possono mettere a rischio il paziente o possono richiedere un intervento per prevenire uno degli altri esiti sopra elencati).

SUSAR: sospette reazioni avverse gravi inaspettate.

10. Consenso informato

Tutti i pazienti saranno informati

• gli scopi dello studio
• i possibili eventi avversi
• le procedure e i possibili pericoli a cui il paziente sarà esposto
• il meccanismo di allocazione del trattamento
• la massima riservatezza dei dati dei pazienti
• cartelle cliniche che potrebbero essere esaminate a fini sperimentali da persone autorizzate diverse dal loro medico curante.

Il modello della dichiarazione di consenso informato del paziente è fornito in appendice al presente protocollo.

I documenti di consenso informato devono essere sottoposti all'approvazione dei Comitati Etici. Il Comitato Etico competente per ciascuna istituzione deve approvare i documenti di consenso informato prima che il centro possa aderire allo studio. Nella scheda informativa del paziente viene sottolineato che la partecipazione è volontaria e che il paziente è libero di rifiutare un'ulteriore partecipazione al protocollo ogni volta che lo desidera. Ciò non avrà alcun impatto sulle successive cure del paziente. Il consenso informato documentato deve essere ottenuto per tutti i pazienti inclusi nello studio prima che vengano registrati e/o randomizzati. Il modulo di consenso informato scritto deve essere firmato e datato personalmente dal paziente o dal suo rappresentante legalmente riconosciuto.