Aprepitant voor de preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken bij patiënten die een hoog-emetogene dosis cyclofosfamide krijgen voor het oogsten van perifere bloedstamcellen (PG-APRE1)

1. Achtergrond en grondgedachte

Door de toenemende vraag naar de aferesedienst is een efficiënte oogst van perifere bloedstamcellen (PBCS) essentieel. Om het aantal ziekenhuisverblijven voor het verzamelen van autologe perifere bloedstamcellen te verminderen, zijn we onlangs gestart met een poliklinisch regime met sterk emetogene, middelmatige doses cyclofosfamide (3 g/m2) 1. Ondanks profylaxe met 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3)-receptorantagonisten en dexamethason, blijven door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV) een groot probleem.

Aprepitant (EMEND) is het eerste commercieel verkrijgbare geneesmiddel uit een nieuwe klasse middelen, de stof P/neurokinine NK-1-receptorantagonisten. Orale aprepitant, in combinatie met de 5-hydroxytriptamine-3 (5-HT3)-serotoninereceptorantagonist en dexamethason, wordt aanbevolen vóór sterk emetogene chemotherapie 2-5.

Aangezien aprepitant CYP3A4 matig remt, kan gelijktijdige toediening van aprepitant en cyclofosfamide de klaring van cyclofosfamide verminderen en bijgevolg de blootstelling aan zijn actieve metaboliet 6 verminderen, waardoor de werkzaamheid van autologe stamcelmobilisatie wordt aangetast.

Dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek is opgezet om aan te tonen dat het aprepitant-palonosetron-dexamethason-regime, zonder invloed te hebben op de toxiciteit en het oogsten van stamcellen, beter is dan de palonosetron-dexamethason-therapie bij de preventie van CINV 2,7.

2.1 Doelstellingen

2.1 Hoofddoel

Het doel van deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie in één centrum is het bevestigen en uitbreiden van onze voorlopige gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van aprepitant, palonosetron en dexamethason bij het voorkomen van CINV na een behandeling met hoog braakmiddel met cyclofosfamide 3 g/m2. vergeleken met het palonosetron- en dexamethason-regime.

2.2 Secundaire doelstelling

Perifere bloedstamceloogst.

3. Geschiktheid

3.1 Opnamecriteria

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar
• De patiënt kan de onderzoeksprocedure begrijpen en stemt ermee in om deel te nemen aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Patiënt staat gepland voor hoog-emetogene cyclofosfamide IV-chemotherapie (3 g/m2) voor autologe PBSC-harvesting
• Patiënt heeft Karnofsky-score ≥60
• Normale laboratoriumwaarden
• Normaal ECG
• HBV-, HCV- en HIV-negatief
• Negatieve urinezwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

3.2 Uitsluitingscriteria

• Ernstige begeleidende stoornissen of verminderde orgaanfunctie (in het bijzonder verminderde linkerventrikelfunctie of ernstige hartritmestoornissen)
• Bloedplaatjes < 100 000/mm3 , leukocyten < 2 500/mm3
• Bekende overgevoeligheid voor de te gebruiken medicijnen
• Bekende hiv-positiviteit
• Actieve hepatitis-infectie
• Zwangerschap en lactatieperiode

• Geen toepassing van inclusiecriteria

  4. Proefontwerp

Patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd om orale doses aprepitant (125 mg dag 1, 80 mg dag 2 en 3), dexamethason (8 mg op dag 1 tot 3) en een enkelvoudige intraveneuze dosis palonosetron (0,25 mg op dag 1) te ontvangen versus placebo plus dexamethason (8 mg op dag 1 tot 3) en een enkele intraveneuze dosis palonosetron (0,25 mg op dag 1).

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes van de Verklaring van Helsinki, GCP en de van toepassing zijnde wettelijke vereisten.

5. Therapeutische regimes

Regime Studiemedicatie Eerste dag Tweede dag Derde dag

Dosis Dosis Dosis Aprepitant Aprepitant 125 mg capsule 80 mg capsule 80 mg capsule Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Controle Aprepitant 125 mg placebocapsule 80 mg placebocapsule 80 mg placebocapsule Palonosetron 0,25 mg i.v. Dexamethason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Beoordelingstools

6.1 Werkzaamheid

Werkzaamheidsgegevens zullen worden verkregen met behulp van het dagelijkse dagboek van de patiënt (dag 1 tot en met 5) met vermelding van episodes van kokhalzen en braken, ernst van misselijkheid (gebruikmakend van een categorische schaal van geen, licht, matig of ernstig) en algehele kwaliteit van leven. De FLIE8-vragenlijst wordt ingevuld op dag 1 (voor aanvang van chemotherapie) en dag 6 (na chemotherapie).

6.2 Veiligheidsgegevens

Veiligheidsparameters: medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en gewicht, vitale functies, laboratoriumtests (hematologie, chemie, urine-analyse en urine-zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd).

Alle bijwerkingen die aan combinatietherapie worden toegeschreven, worden geregistreerd in het dagelijkse dagboek van de patiënt.

7. Beoordelingscriteria

- Complete respons (CR): geen emetische episodes en geen noodmedicatie in de eerste 120 uur na chemotherapie

- Volledige controle (CC): geen braken, geen gebruik van noodmedicatie en niet meer dan lichte misselijkheid

8. Statistische overweging

8.1 Steekproefomvang

De steekproefomvang werd gedefinieerd in de veronderstelling dat het cumulatieve incidentiepercentage van het primaire eindpunt 68% was in de behandelingsgroep en 41% in de controlegroep (zie referenties 2 en 7). Bij een evenwichtige verdeling in de twee groepen zijn bij een tweezijdige test met α=0,05 en ß=0,20 in totaal 110 patiënten nodig. Aangezien er weinig terugtrekkingen en uitvallers worden verwacht, zullen in totaal 120 patiënten worden ingeschreven.

8.2 Statistisch analyseplan

Intentie om te behandelen zal worden gebruikt voor alle werkzaamheidsanalyses. Het primaire eindpunt zal worden geanalyseerd door middel van binominale logistieke modellen. De afhankelijke variabele is ja/nee braken gedurende de eerste 120 uur na chemotherapie. Anti-emetische behandeling, geslacht en leeftijd worden ingevoerd als verklarende variabelen.

Dichotome secundaire eindpunten zullen ook geanalyseerd worden door binominale logistieke modellen. Multinomiale logistieke modellen zullen de ernst van misselijkheid analyseren, gestratificeerd in 4 klassen.

Gegeneraliseerde lineaire modellen zullen kwantitatieve variabelen onderzoeken, zoals het aantal episodes van kokhalzen of braken en de oogst van perifere bloedstamcellen.

Bij alle tests wordt de p-waarde <0,05 als statistisch significant beschouwd. Er zijn geen tussentijdse analyses gepland.

8.3 Eindpunten

Primair eindpunt: percentage complete respons (CR), gedefinieerd als het aantal patiënten zonder emetische episodes en zonder noodmedicatie in de eerste 120 uur na chemotherapie.

Secundaire eindpunten:

- CR-percentages voor acute (0-24 uur) en vertraagde (24-120 uur) fasen;

• percentage volledige controle (CC) gedefinieerd als geen emetische episode, geen gebruik van noodmedicatie en niet meer dan lichte misselijkheid;
• aantal braakepisodes;
• ernst van misselijkheid;
• impact van CINV op het dagelijks leven zoals gemeten door de Functional Living Index-Emesis (FLIE) (totaalscore > 108 = geen impact);
• oogst van perifere bloedstamcellen;

• verdraagbaarheid (bijwerkingen, geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, ernstige bijwerkingen; stopzetting van de behandeling wegens een bijwerking). Bijwerkingen worden geclassificeerd met behulp van NCI Common Toxicity Criteria.

  9. Bijwerkingen (definities)

AE: Een bijwerking wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie een geneesmiddel wordt toegediend en dat niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een bijwerking kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (zoals huiduitslag of vergrote lever), symptomen (zoals misselijkheid of pijn op de borst), een abnormale laboratoriumuitslag (waaronder bloedonderzoek, röntgenfoto's of scans) of een ziekte die tijdelijk geassocieerd met het gebruik van de protocolbehandeling, ongeacht of deze al dan niet wordt beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel voor onderzoek.

AR: Een bijwerking van een geneesmiddel voor onderzoek is elke ongewenste en onbedoelde reactie op een geneesmiddel voor onderzoek, ongeacht de dosis.

Alle bijwerkingen waarvan de rapporterende onderzoeker of de sponsor oordeelt dat ze een redelijk oorzakelijk verband hebben met een geneesmiddel, worden als bijwerkingen aangemerkt. De uitdrukking redelijk oorzakelijk verband betekent in het algemeen overbrengen dat er bewijs of argument is om een ​​oorzakelijk verband te suggereren.

UAR: Een onverwachte bijwerking is een bijwerking waarvan de aard of ernst niet overeenkomt met de toepasselijke productinformatie (bijv. onderzoekersbrochure voor een niet-goedgekeurd onderzoeksproduct of samenvatting van de productkenmerken (SmPC) voor een geregistreerd product).

Wanneer het resultaat van de bijwerking niet consistent is met de van toepassing zijnde productinformatie, moet deze bijwerking als onverwacht worden beschouwd.

Ernst: De term "ernstig" wordt vaak gebruikt om de intensiteit (ernst) van een specifieke gebeurtenis te beschrijven. Dit is niet hetzelfde als 'ernstig', wat gebaseerd is op de uitkomst van de patiënt/gebeurtenis of actiecriteria.

SAE: Een ernstige bijwerking wordt gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een patiënt overkomt, al dan niet gerelateerd aan de protocolbehandeling.

SAR: Een ernstige bijwerking (SAE) die wordt beschouwd als gerelateerd aan de protocolbehandeling, wordt gedefinieerd als een ernstige bijwerking

Een bijwerking of bijwerking die als ernstig wordt beschouwd:

• resulteert in de dood,
• is levensbedreigend (d.w.z. een gebeurtenis waarbij de proefpersoon op het moment van de gebeurtenis het risico liep te overlijden; het verwijst niet naar een gebeurtenis die hypothetisch de dood zou hebben veroorzaakt als deze ernstiger was geweest)
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist,
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid,
• resulteert in een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking.
• resulteert in een andere ernstige medische aandoening (d.w.z. belangrijke bijwerkingen die niet onmiddellijk levensbedreigend zijn of niet leiden tot overlijden of ziekenhuisopname, maar die de patiënt in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om een ​​van de andere bovengenoemde uitkomsten te voorkomen).

SUSAR: vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen.

10. Geïnformeerde toestemming

Alle patiënten worden hierover geïnformeerd

• de doelstellingen van de studie
• de mogelijke bijwerkingen
• de procedures en mogelijke gevaren waaraan de patiënt zal worden blootgesteld
• het mechanisme van behandelingstoewijzing
• strikte vertrouwelijkheid van eventuele patiëntgegevens
• medische dossiers die mogelijk voor proefdoeleinden worden beoordeeld door andere bevoegde personen dan hun behandelend arts.

Het model van de geïnformeerde toestemmingsverklaring van de patiënt wordt gegeven als bijlage bij dit protocol.

De documenten met geïnformeerde toestemming moeten ter goedkeuring worden voorgelegd aan de ethische commissies. De bevoegde ethische commissie van elke instelling moet de documenten voor geïnformeerde toestemming goedkeuren voordat het centrum kan deelnemen aan de studie. In het patiënteninformatieblad wordt benadrukt dat deelname vrijwillig is en dat het de patiënt vrij staat om verdere deelname aan het protocol te weigeren wanneer hij/zij dat wil. Dit heeft geen invloed op de verdere zorg van de patiënt. Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voor alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen voordat ze worden geregistreerd en/of gerandomiseerd. Het schriftelijke toestemmingsformulier moet worden ondertekend en persoonlijk gedateerd door de patiënt of door de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt.