Aprepitantti akuutin ja viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn potilailla, jotka saavat runsaasti oksentamista aiheuttavan annoksen syklofosfamidia perifeerisen veren kantasolujen keräämiseen (PG-APRE1)

1. Tausta ja perustelut

Afereesipalvelun kasvava kysyntä tekee perifeerisen veren kantasolujen (PBCS) tehokkaan keräämisen välttämättömäksi. Autologisen perifeerisen veren kantasolukeräyksen sairaalassaolojen vähentämiseksi olemme äskettäin aloittaneet avohoitohoidon, jossa on erittäin oksentamista aiheuttavia keskimääräisiä syklofosfamidiannoksia (3 g/m2) 1. Huolimatta ennaltaehkäisystä 5-hydroksitryptamiini 3 (5-HT3) -reseptorin antagonisteilla ja deksametasonilla, kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu (CINV) ovat edelleen suuri ongelma.

Aprepitantti (EMEND) on ensimmäinen kaupallisesti saatavilla oleva lääke uudesta lääkeaineryhmästä, P/neurokiniini NK-1 -reseptorin antagonisteista. Suun kautta otettavaa aprepitanttia yhdessä 5-hydroksitriptamiini-3 (5-HT3) serotoniinireseptoriantagonistin ja deksametasonin kanssa suositellaan ennen erittäin oksentelevaa kemoterapiaa 2-5.

Koska aprepitantti estää kohtalaisesti CYP3A4:ää, aprepitantin ja syklofosfamidin samanaikainen anto saattaa vähentää syklofosfamidin puhdistumaa ja siten vähentää altistumista sen aktiiviselle metaboliitille 6, mikä heikentää autologisten kantasolujen mobilisaation tehokkuutta.

Tämä satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus on suunniteltu osoittamaan, että aprepitantti-palonosetroni-deksametasoni-hoito on parempi kuin palonosetroni-deksametasonihoito CINV 2,7:n ehkäisyssä vaikuttamatta toksisuuteen ja kantasolujen keräämiseen.

2.1 Tavoitteet

2.1 Ensisijainen tavoite

Tämän yhden keskuksen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun vaiheen III tutkimuksen tavoitteena on vahvistaa ja laajentaa alustavia tietojamme aprepitantin, palonosetronin ja deksametasonin yhdistelmän tehosta ja turvallisuudesta CINV:n ehkäisyssä voimakkaan oksennushoidon syklofosfamidilla 3 g/m2 jälkeen. verrattuna palonosetronin ja deksametasonin hoitoon.

2.2 Toissijainen tavoite

Perifeerisen veren kantasolujen kerääminen.

3. Kelpoisuus

3.1 Osallistumiskriteerit

• Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat
• Potilas pystyy ymmärtämään tutkimusmenettelyn ja suostuu osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
• Potilaalle on määrä saada erittäin emetogeeninen syklofosfamidi IV -kemoterapia (3 g/m2) autologisen PBSC:n keräämiseksi
• Potilaan Karnofsky-pistemäärä on ≥60
• Normaalit laboratorioarvot
• Normaali EKG
• HBV-, HCV- ja HIV-negatiivinen
• Negatiivinen virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille

3.2 Poissulkemiskriteerit

• Vakavat liitännäishäiriöt tai heikentynyt elinten toiminta (erityisesti vasemman kammion vajaatoiminta tai vakavat sydämen rytmihäiriöt)
• Verihiutaleet < 100 000/mm3, leukosyytit < 2 500/mm3
• Tunnettu yliherkkyys käytettäville lääkkeille
• Tunnettu HIV-positiivisuus
• Aktiivinen hepatiittitulehdus
• Raskaus ja imetysaika

• Ei sovelleta sisällyttämiskriteerejä

  4. Kokeilusuunnittelu

Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan saamaan suun kautta annettavia annoksia aprepitanttia (125 mg päivänä 1, 80 mg päivinä 2 ja 3), deksametasonia (8 mg päivinä 1-3) ja kerta-annoksena suonensisäistä palonosetronia (0,25 mg päivänä 1) verrattuna lumelääke plus deksametasoni (8 mg päivinä 1–3) ja kerta-annos suonensisäisesti palonosetronia (0,25 mg päivänä 1).

Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen eettisten periaatteiden, GCP:n ja sen sovellettavien säännösten mukaisesti.

5. Terapeuttiset ohjelmat

Ohjelma Tutkimuslääkitys Ensimmäinen päivä Toinen päivä Kolmas päivä

Annos Annos Annos Aprepitantti Aprepitantti 125 mg kapseli 80 mg kapseli 80 mg kapseli Palonosetroni 0,25 mg i.v. Deksametasoni 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontrolli Aprepitantti 125 mg lumekapseli 80 mg lumelääkekapseli 80 mg lumekapseli Palonosetroni 0,25 mg i.v. Deksametasoni 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Arviointityökalut

6.1 Tehokkuus

Tehotiedot saadaan käyttämällä potilaan päivittäistä päiväkirjaa (päivät 1–5), joissa raportoidaan röyhtäily- ja oksentelujaksot, pahoinvoinnin vaikeusaste (käyttäen kategorista asteikkoa ei mitään, lievä, kohtalainen tai vaikea) ja yleistä elämänlaatua. FLIE8-kysely täytetään päivänä 1 (ennen kemoterapian aloittamista) ja 6 (kemoterapian jälkeen).

6.2 Turvallisuustiedot

Turvallisuusparametrit: sairaushistoria, fyysinen tutkimus ja paino, elintoiminnot, laboratoriotutkimukset (hematologia, kemia, virtsan analyysi ja virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille).

Kaikki yhdistelmähoidosta johtuvat sivuvaikutukset kirjataan potilaan päivittäiseen päiväkirjaan.

7. Arviointikriteerit

- Täydellinen vaste (CR): ei oksentelujaksoja eikä pelastuslääkitystä ensimmäisten 120 tunnin aikana kemoterapian jälkeen

- Täydellinen kontrolli (CC): ei oksentelua, ei pelastuslääkkeiden käyttöä ja vain lievä pahoinvointi

8. Tilastollinen huomio

8.1 Näytteen koko

Otoskoko määritettiin olettaen, että ensisijaisen päätetapahtuman kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 68 % hoitoryhmässä ja 41 % kontrolliryhmässä (katso viitteet 2 ja 7). Tasapainoisella jakautumisella kahdessa ryhmässä, kun otetaan huomioon kaksipuolinen testi, jossa α = 0,05 ja ß = 0,20, tarvitaan yhteensä 110 potilasta. Koska odotettavissa on vähän vetäytyneitä ja keskeyttäjiä, mukaan otetaan yhteensä 120 potilasta.

8.2 Tilastollinen analyysisuunnitelma

Kaikessa tehokkuusanalyysissä käytetään intention to treat -lähestymistapaa. Ensisijainen päätepiste analysoidaan binomiaalisten logististen mallien avulla. Riippuva muuttuja on oksentelu kyllä/ei ensimmäisten 120 tunnin aikana kemoterapian jälkeen. Antiemeettinen hoito, sukupuoli ja ikä tulevat selittäviksi muuttujiksi.

Dikotomisia toissijaisia ​​päätepisteitä analysoidaan myös binomiaalisilla logistisilla malleilla. Multinomiaaliset logistiset mallit analysoivat pahoinvoinnin vaikeusastetta, kerrottuna 4 luokkaan.

Yleiset lineaariset mallit tutkivat kvantitatiivisia muuttujia, kuten röyhtäily- tai oksentelujaksojen lukumäärää ja perifeerisen veren kantasolujen keräämistä.

Kaikissa testeissä p-arvoa <0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Välianalyysejä ei ole suunniteltu.

8.3 Päätepisteet

Ensisijainen päätetapahtuma: täydellinen vaste (CR) määritellään niiden potilaiden lukumääränä, joilla ei ollut oksentelujaksoja eikä pelastuslääkitystä ensimmäisten 120 tunnin aikana kemoterapian jälkeen.

Toissijaiset päätepisteet:

- CR-nopeudet akuuteissa (0-24 h) ja viivästyneissä (24-120 h) vaiheissa;

• täydellinen kontrollinopeus (CC), joka määritellään siten, että ei oksentelua, ei pelastuslääkitystä ja enintään lievää pahoinvointia;
• oksentelujaksojen lukumäärä;
• pahoinvoinnin vakavuus;
• CINV:n vaikutus päivittäiseen elämään mitattuna Functional Living Index-Emesis (FLIE) -mittarilla (kokonaispistemäärä > 108 = ei vaikutusta);
• perifeerisen veren kantasolujen kerääminen;

• siedettävyys (haittatapahtumat, lääkkeisiin liittyvät haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat; hoidon lopettaminen haittatapahtuman vuoksi). Haittatapahtumat luokitellaan NCI Common Toxicity Criteria -kriteereillä.

  9. Haittatapahtumat (määritelmät)

AE: Haittavaikutuksella tarkoitetaan mitä tahansa ei-toivottua lääketieteellistä tapahtumaa potilaassa tai kliinisen tutkimuksen kohteena, jolle lääkettä annetaan ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. Haittatapahtuma voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton oire (kuten ihottuma tai maksan suureneminen), oireet (kuten pahoinvointi tai rintakipu), poikkeava laboratoriolöydös (mukaan lukien verikokeet, röntgenkuvat tai skannaukset) tai sairaus, joka väliaikaisesti protokollahoidon käyttöön, katsotaanpa sen liittyvän tutkimuslääkkeeseen vai ei.

AR: Tutkimuslääkkeen haittavaikutus on mikä tahansa ei-toivottu reaktio tutkimuslääkkeeseen millä tahansa annoksella.

Kaikki haittatapahtumat, joiden joko raportoiva tutkija tai toimeksiantaja arvioi, että niillä on kohtuullinen syy-yhteys lääkkeeseen, luokitellaan haittavaikutuksiksi. Ilmaisu kohtuullinen syy-yhteys tarkoittaa yleisesti, että on olemassa todisteita tai argumentteja, jotka viittaavat syy-yhteyteen.

UAR: Odottamaton haittavaikutus on mikä tahansa haittavaikutus, jonka luonne tai vakavuus ei ole soveltuvien tuotetietojen (esim. hyväksymättömän tutkimusvalmisteen tutkijan esite tai hyväksytyn valmisteen valmisteyhteenveto (SmPC).

Jos haittavaikutuksen tulos ei ole sovellettavien tuotetietojen mukainen, tätä haittavaikutusta on pidettävä odottamattomana.

Vakavuus: Termiä "vakava" käytetään usein kuvaamaan tietyn tapahtuman intensiteettiä (vakavuutta). Tämä ei ole sama asia kuin "vakava", joka perustuu potilaan/tapahtuman lopputulokseen tai toimintakriteereihin.

SAE: Vakava haittatapahtuma määritellään potilaalle sattuneeksi ei-toivotuksi kokemukseksi riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän protokollahoitoon vai ei.

SAR: vakava haittatapahtuma (SAE), jonka katsotaan liittyvän protokollahoitoon, määritellään vakavaksi haittavaikutukseksi

Haittatapahtuma tai haittavaikutus, jota pidetään vakavana:

• johtaa kuolemaan,
• on hengenvaarallinen (eli tapahtuma, jossa tutkittava oli vaarassa kuolla tapahtumahetkellä; se ei viittaa tapahtumaan, joka hypoteettisesti olisi voinut aiheuttaa kuoleman, jos se olisi vakavampi)
• vaatii sairaalahoitoa tai pidentää olemassa olevien laitospotilaiden sairaalahoitoa,
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen,
• johtaa synnynnäiseen epämuodostukseen tai epämuodostumaan.
• johtaa mihin tahansa muuhun vakavaan sairauteen (esim. tärkeitä haittavaikutuksia, jotka eivät ole välittömästi hengenvaarallisia tai jotka eivät johda kuolemaan tai sairaalahoitoon, mutta voivat vaarantaa potilaan tai vaatia toimenpiteitä jonkin muun edellä mainitun seurauksen estämiseksi).

SUSAR: Epäillään odottamattomia vakavia haittavaikutuksia.

10. Tietoinen suostumus

Kaikille potilaille tiedotetaan

• tutkimuksen tavoitteita
• mahdollisista haittatapahtumista
• menettelyt ja mahdolliset vaarat, joille potilas altistuu
• hoidon jakamisen mekanismi
• potilastietojen tiukka luottamuksellisuus
• potilastiedot, joita muut valtuutetut henkilöt kuin heidän hoitava lääkärinsä tarkistavat mahdollisesti kokeilutarkoituksiin.

Potilaan tietoisen suostumuksen malli on tämän protokollan liitteenä.

Tietoon perustuvat suostumusasiakirjat on toimitettava eettisten toimikuntien hyväksyttäväksi. Kunkin laitoksen toimivaltaisen eettisen toimikunnan on hyväksyttävä tietoon perustuvat suostumusasiakirjat ennen kuin keskus voi osallistua tutkimukseen. Potilastietolomakkeessa korostetaan, että osallistuminen on vapaaehtoista ja että potilas voi halutessaan kieltäytyä jatkossa osallistumisesta protokollaan. Tällä ei ole vaikutusta potilaan myöhempään hoitoon. Kaikilta tutkimukseen osallistuvilta potilailta on hankittava dokumentoitu tietoinen suostumus ennen kuin heidät rekisteröidään ja/tai satunnaistetaan. Potilaan tai potilaan laillisesti hyväksyttävän edustajan on allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake.