Aprepitant w zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w dawce wywołującej wymioty w celu pobrania komórek macierzystych krwi obwodowej (PG-APRE1)

1. Kontekst i uzasadnienie

Rosnące zapotrzebowanie na usługę aferezy sprawia, że ​​skuteczne pobieranie komórek macierzystych krwi obwodowej (PBCS) staje się niezbędne. Aby skrócić pobyty w szpitalu w celu pobrania autologicznych komórek macierzystych krwi obwodowej, niedawno rozpoczęliśmy leczenie ambulatoryjne z wysoce emetogennymi, pośrednimi dawkami cyklofosfamidu (3 g/m2) 1. Pomimo profilaktyki antagonistami receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5-HT3) i deksametazonem, nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV) pozostają poważnym problemem.

Aprepitant (EMEND) jest pierwszym komercyjnie dostępnym lekiem z nowej klasy środków, substancji P/antagonistów receptora neurokininy NK-1. Doustny aprepitant w połączeniu z antagonistą receptora serotoninowego 5-hydroksytryptaminy-3 (5-HT3) i deksametazonem jest zalecany przed chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym 2-5.

Ponieważ aprepitant w umiarkowanym stopniu hamuje CYP3A4, jednoczesne podawanie aprepitantu i cyklofosfamidu może zmniejszać klirens cyklofosfamidu i w konsekwencji zmniejszać ekspozycję na jego aktywny metabolit 6, zmniejszając w ten sposób skuteczność mobilizacji autologicznych komórek macierzystych.

To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie ma na celu wykazanie, że bez wpływu na toksyczność i pobieranie komórek macierzystych schemat aprepitant-palonosetron-deksametazon jest lepszy niż terapia palonosetronem-deksametazonem w zapobieganiu CINV 2,7.

2.1 Cele

2.1 Główny cel

Celem tego jednoośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania fazy III jest potwierdzenie i poszerzenie naszych wstępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa połączenia aprepitantu, palonosetronu i deksametazonu w zapobieganiu CINV po leczeniu silnymi wymiotami cyklofosfamidem 3 g/m2 w porównaniu ze schematem palonosetronu i deksametazonu.

2.2 Cel drugorzędny

Pobieranie komórek macierzystych krwi obwodowej.

3. Kwalifikowalność

3.1 Kryteria włączenia

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
• Pacjent jest w stanie zrozumieć procedurę badania i wyraża zgodę na udział w badaniu poprzez wyrażenie świadomej pisemnej zgody.
• Pacjent ma otrzymać wysoce emetogenną chemioterapię cyklofosfamidem IV (3 g/m2) w celu pobrania autologicznego PBSC
• Pacjent ma wynik w skali Karnofsky'ego ≥60
• Normalne wartości laboratoryjne
• Normalne EKG
• HBV-, HCV- i HIV-ujemne
• Negatywny test ciążowy z moczu dla kobiet w wieku rozrodczym

3.2 Kryteria wykluczenia

• Poważne towarzyszące zaburzenia lub upośledzenie funkcji narządów (w szczególności upośledzenie funkcji lewej komory lub ciężkie zaburzenia rytmu serca)
• płytki krwi < 100 000/mm3 , leukocyty < 2500/mm3
• Znana nadwrażliwość na stosowane leki
• Znany HIV-pozytywny
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby
• Okres ciąży i laktacji

• Niestosowanie kryteriów włączenia

  4. Projekt próbny

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących doustne dawki aprepitantu (125 mg dzień 1, 80 mg dzień 2 i 3), deksametazon (8 mg w dniach 1-3) i pojedynczą dawkę dożylną palonosetronu (0,25 mg w dniu 1) w porównaniu do placebo plus deksametazon (8 mg w dniach od 1 do 3) i pojedyncza dawka dożylna palonosetronu (0,25 mg w dniu 1).

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej, GCP i odpowiednimi wymogami regulacyjnymi.

5. Schematy terapeutyczne

Schemat Badany lek Pierwszy dzień Drugi dzień Trzeci dzień

Dawka Dawka Dawka Aprepitant Aprepitant Kapsułka 125 mg Kapsułka 80 mg Kapsułka 80 mg Palonosetron 0,25 mg i.v. Deksametazon 8 mg i.v. 8 mg doustnie 8 mg doustnie Kontrola Aprepitant 125 mg kapsułka placebo 80 mg kapsułka placebo 80 mg kapsułka placebo Palonosetron 0,25 mg i.v. Deksametazon 8 mg i.v. 8 mg doustnie 8 mg doustnie

6. Narzędzia oceny

6.1 Skuteczność

Dane dotyczące skuteczności zostaną uzyskane na podstawie dziennika pacjenta (dni od 1 do 5) odnotowującego epizody odruchów wymiotnych i wymiotów, nasilenie nudności (za pomocą kategorycznej skali od braku, łagodne, umiarkowane lub ciężkie) oraz ogólną jakość życia. Kwestionariusz FLIE8 zostanie wypełniony w 1. dniu (przed rozpoczęciem chemioterapii) i 6. dniu (po chemioterapii).

6.2 Dane dotyczące bezpieczeństwa

Parametry bezpieczeństwa: wywiad lekarski, badanie fizykalne i masa ciała, parametry życiowe, badania laboratoryjne (hematologia, chemia, analiza moczu i test ciążowy z moczu u kobiet w wieku rozrodczym).

Wszystkie skutki uboczne przypisywane terapii skojarzonej będą odnotowywane w dzienniczku pacjenta.

7. Kryteria oceny

- Całkowita odpowiedź (CR): brak epizodów wymiotnych i brak leków ratunkowych w ciągu pierwszych 120 godzin po chemioterapii

- Całkowita kontrola (CC): brak epizodów wymiotnych, brak stosowania leków doraźnych i nie więcej niż łagodne nudności

8. Rozważania statystyczne

8.1 Wielkość próbki

Wielkość próby określono przy założeniu, że skumulowana częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosi 68% w grupie leczonej i 41% w grupie kontrolnej (patrz pozycje literaturowe 2 i 7). Przy zrównoważonej alokacji w obu grupach, biorąc pod uwagę dwustronny test z α=0,05 i ß=0,20, potrzebnych jest łącznie 110 pacjentów. Ponieważ oczekuje się niewielkiej liczby wycofań i rezygnacji, w sumie zapisanych zostanie 120 pacjentów.

8.2 Plan analizy statystycznej

We wszystkich analizach skuteczności zostanie zastosowane podejście zgodne z zamiarem leczenia. Główny punkt końcowy zostanie przeanalizowany za pomocą dwumianowych modeli logistycznych. Zmienną zależną będą wymioty tak/nie podczas pierwszych 120 godzin po chemioterapii. Leczenie przeciwwymiotne, płeć i wiek zostaną wprowadzone jako zmienne objaśniające.

Dychotomiczne drugorzędowe punkty końcowe będą również analizowane za pomocą dwumianowych modeli logistycznych. Wielomianowe modele logistyczne będą analizować nasilenie nudności, podzielone na 4 klasy.

Uogólnione modele liniowe będą badać zmienne ilościowe, takie jak liczba epizodów odruchów wymiotnych lub wymiotów oraz pobieranie komórek macierzystych krwi obwodowej.

We wszystkich testach wartość p <0,05 będzie uważana za istotną statystycznie. Nie planuje się analiz pośrednich.

8.3 Punkty końcowe

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) zdefiniowany jako liczba pacjentów bez epizodów wymiotnych i bez leków doraźnych w ciągu pierwszych 120 godzin po chemioterapii.

Drugorzędowe punkty końcowe:

- wskaźniki CR dla fazy ostrej (0-24 h) i opóźnionej (24-120 h);

• wskaźnik całkowitej kontroli (CC) definiowany jako brak epizodu wymiotów, niestosowanie leków doraźnych i nie więcej niż łagodne nudności;
• liczba epizodów wymiotnych;
• nasilenie nudności;
• wpływ CINV na życie codzienne mierzony za pomocą Functional Living Index-Emesis (FLIE) (całkowity wynik > 108 = brak wpływu);
• pobieranie komórek macierzystych krwi obwodowej;

• tolerancji (zdarzenia niepożądane, zdarzenia niepożądane związane z lekiem, poważne zdarzenia niepożądane; przerwanie leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego). Zdarzenia niepożądane zostaną sklasyfikowane przy użyciu wspólnych kryteriów toksyczności NCI.

  9. Zdarzenia niepożądane (definicje)

AE: Zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podawany jest produkt leczniczy i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. Zdarzeniem niepożądanym mogą być zatem wszelkie niekorzystne i niezamierzone objawy (takie jak wysypka lub powiększenie wątroby), objawy (takie jak nudności lub ból w klatce piersiowej), nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych (w tym badania krwi, zdjęcia rentgenowskie lub tomografia komputerowa) lub choroba, która jest czasowo związane ze stosowaniem leczenia zgodnego z protokołem, niezależnie od tego, czy jest uważane za związane z badanym produktem leczniczym.

AR: Działanie niepożądane badanego produktu leczniczego to każda nieprzewidziana i niezamierzona reakcja na badany produkt leczniczy w dowolnej dawce.

Wszystkie zdarzenia niepożądane, które zdaniem badacza zgłaszającego lub sponsora mają uzasadniony związek przyczynowy z produktem leczniczym, kwalifikują się jako działania niepożądane. Wyrażenie rozsądny związek przyczynowy oznacza ogólnie, że istnieją dowody lub argumenty sugerujące związek przyczynowy.

UAR: Nieoczekiwana reakcja niepożądana to każda reakcja niepożądana, której charakter lub nasilenie nie jest zgodne z odpowiednimi informacjami o produkcie (np. broszura badacza dotycząca niezatwierdzonego produktu badanego lub charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) produktu dopuszczonego do obrotu).

Jeżeli wynik działania niepożądanego nie jest zgodny z odpowiednimi informacjami o produkcie, to działanie niepożądane należy uznać za nieoczekiwane.

Dotkliwość: Termin „poważny” jest często używany do opisania intensywności (dotkliwości) określonego zdarzenia. To nie to samo, co „poważne”, które opiera się na wyniku pacjenta/zdarzenia lub kryteriach działania.

SAE: Poważne zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde niepożądane doświadczenie występujące u pacjenta, niezależnie od tego, czy jest uważane za związane z protokołem leczenia, czy też nie.

SAR: Poważne zdarzenie niepożądane (SAE), które uważa się za związane z protokołem leczenia, definiuje się jako poważną reakcję niepożądaną

Zdarzenie niepożądane lub działanie niepożądane, które uważa się za poważne:

• skutkuje śmiercią,
• zagraża życiu (tj. zdarzenie, w którym podmiot był zagrożony śmiercią w momencie zdarzenia; nie odnosi się do zdarzenia, które hipotetycznie mogłoby spowodować śmierć, gdyby było poważniejsze)
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów,
• skutkuje trwałym lub znacznym kalectwem lub niezdolnością do pracy,
• skutkuje wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną.
• skutkuje jakimkolwiek innym poważnym schorzeniem (tj. ważne działania niepożądane, które nie zagrażają bezpośrednio życiu lub nie prowadzą do zgonu lub hospitalizacji, ale mogą narazić pacjenta na niebezpieczeństwo lub mogą wymagać interwencji w celu zapobieżenia wystąpieniu któregokolwiek z pozostałych skutków wymienionych powyżej).

SUSAR: Podejrzenie nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych.

10. Świadoma zgoda

Wszyscy pacjenci zostaną o tym poinformowani

• cele badania
• możliwe zdarzenia niepożądane
• procedury i możliwe zagrożenia, na które pacjent będzie narażony
• mechanizm alokacji leczenia
• ścisłej poufności wszelkich danych pacjentów
• dokumentacja medyczna, która może być przeglądana do celów próbnych przez upoważnione osoby inne niż ich lekarz prowadzący.

Wzór oświadczenia świadomej zgody pacjenta stanowi załącznik do niniejszego protokołu.

Dokumenty dotyczące świadomej zgody należy przedłożyć Komisji Etyki do zatwierdzenia. Właściwa komisja etyczna dla każdej instytucji musi zatwierdzić dokumenty świadomej zgody, zanim ośrodek będzie mógł przystąpić do badania. W karcie informacyjnej pacjenta podkreśla się, że uczestnictwo jest dobrowolne i że pacjent może odmówić dalszego udziału w protokole, kiedy tylko zechce. Nie będzie to miało wpływu na późniejszą opiekę nad pacjentem. Udokumentowaną świadomą zgodę należy uzyskać od wszystkich pacjentów włączonych do badania, zanim zostaną oni zarejestrowani i/lub zrandomizowani. Pisemny formularz świadomej zgody musi być podpisany i opatrzony datą własnoręcznie przez pacjenta lub jego prawnie akceptowanego przedstawiciela.