阿瑞匹坦用于预防接受高致吐剂量环磷酰胺外周血干细胞采集患者的急性和迟发性恶心和呕吐 (PG-APRE1)

1. 背景和理由

对单采术服务的需求不断增加，因此高效采集外周血干细胞 (PBCS) 变得至关重要。 为了减少自体外周血干细胞采集的住院时间，我们最近开始了一种门诊治疗方案，使用高致吐性、中等剂量的环磷酰胺 (3 g/m2)1。 尽管使用 5-羟色胺 3 (5-HT3) 受体拮抗剂和地塞米松进行预防，化疗引起的恶心和呕吐 (CINV) 仍然是一个主要问题。

Aprepitant (EMEND) 是一种新型药物，即 P 物质/神经激肽 NK-1 受体拮抗剂中的第一种商业化药物。 在高度致吐性化疗之前，推荐口服阿瑞吡坦与 5-羟色胺-3 (5-HT3) 5-羟色胺受体拮抗剂和地塞米松联合使用 2-5。

由于阿瑞匹坦中度抑制 CYP3A4，同时服用阿瑞匹坦和环磷酰胺可能会降低环磷酰胺的清除率，从而减少对其活性代谢物 6 的暴露，从而削弱自体干细胞动员的功效。

这项随机、双盲、安慰剂对照研究旨在证明，在不影响毒性和干细胞采集的情况下，阿瑞匹坦-帕洛诺司琼-地塞米松方案在预防 CINV 方面优于帕洛诺司琼-地塞米松疗法 2,7。

2.1 目标

2.1 主要目标

这项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验的目的是确认和扩展我们的初步数据，即阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松联合使用环磷酰胺 3 g/m2 进行高催吐治疗后预防 CINV 的有效性和安全性与帕洛诺司琼和地塞米松方案相比。

2.2 次要目标

外周血干细胞收获。

3.资格

3.1 纳入标准

• ≥ 18 岁的男性或女性患者
• 患者能够理解研究程序并通过书面知情同意同意参与研究。
• 患者计划接受高致吐性环磷酰胺 IV 化学疗法 (3 g/m2) 用于自体 PBSC 采集
• 患者的 Karnofsky 评分≥60
• 正常实验室值
• 心电图正常
• HBV、HCV 和 HIV 阴性
• 育龄妇女尿妊娠试验阴性

3.2 排除标准

• 严重的伴随疾病或器官功能受损（特别是左心室功能受损或严重心律失常）
• 血小板 < 100 000/mm3 ，白细胞 < 2 500/mm3
• 已知对所用药物过敏
• 已知的 HIV 阳性
• 活动性肝炎感染
• 怀孕和哺乳期

• 不适用纳入标准

  4. 试验设计

符合条件的患者将随机接受口服剂量的阿瑞匹坦（第 1 天 125 毫克，第 2 天和第 3 天 80 毫克）、地塞米松（第 1 至 3 天 8 毫克）和单次静脉内剂量的帕洛诺司琼（第 1 天 0.25 毫克）与安慰剂加地塞米松（第 1 至 3 天 8 毫克）和单次静脉注射帕洛诺司琼（第 1 天 0.25 毫克）。

该研究将根据赫尔辛基宣言、GCP 及其适用的监管要求的伦理原则进行。

5.治疗方案

养生法 研究用药 第一天 第二天 第三天

剂量 剂量 剂量 阿瑞匹坦 阿瑞匹坦 125 毫克胶囊 80 毫克胶囊 80 毫克胶囊 帕洛诺司琼 0.25 毫克 i.v. 地塞米松 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Control Aprepitant 125 mg 安慰剂胶囊 80 mg 安慰剂胶囊 80 mg 安慰剂胶囊 Palonosetron 0.25 mg i.v. 地塞米松 8 mg i.v. 8 毫克口服 8 毫克口服

6. 评估工具

6.1 疗效

将使用患者的每日日记（第 1 天至第 5 天）报告干呕和呕吐的发作、恶心的严重程度（使用无、轻度、中度或重度的分类量表）和总体生活质量来获得疗效数据。 FLIE8 问卷将在第 1 天（开始化疗前）和第 6 天（化疗后）完成。

6.2 安全数据

安全参数：病史、体格检查和体重、生命体征、实验室检查（血液学、化学、尿液分析和育龄妇女尿妊娠试验）。

归因于联合治疗的所有副作用将使用患者的日记记录。

七、评价标准

- 完全缓解 (CR)：在化疗后的前 120 小时内无呕吐发作且无急救药物

- 完全控制 (CC)：没有呕吐发作，没有使用急救药物，只有轻度恶心

8.统计考虑

8.1 样本量

假设主要终点的累积发生率在治疗组中为 68%，在对照组中为 41%（参见参考文献 2 和 7）来定义样本量。 通过两组的平衡分配，考虑到 α=0.05 和 ß=0.20 的双侧检验，总共需要 110 名患者。 由于退出和退出的人数很少，预计总共将招募 120 名患者。

8.2 统计分析方案

意向治疗方法将用于所有疗效分析。 主要终点将通过二项式逻辑模型进行分析。 因变量将在化疗后的前 120 小时内呕吐是/否。 止吐治疗、性别和年龄将作为解释变量输入。

二项式次要终点也将通过二项式逻辑模型进行分析。 多项逻辑模型将分析恶心的严重程度，分为 4 个等级。

广义线性模型将研究定量变量，例如干呕或呕吐发作的次数和外周血干细胞采集。

在所有测试中，p 值 <0.05 将被视为具有统计学意义。 没有计划进行中期分析。

8.3 端点

主要终点：完全反应 (CR) 率定义为在化疗后的前 120 小时内没有呕吐发作和没有抢救药物的患者人数。

次要终点：

- 急性（0-24 小时）和延迟（24-120 小时）阶段的 CR 率；

• 完全控制率 (CC) 定义为无呕吐发作、未使用急救药物且不超过轻度恶心；
• 催吐次数；
• 恶心的严重程度；
• 通过功能性生活指数-呕吐 (FLIE) 衡量的 CINV 对日常生活的影响（总分 > 108 = 无影响）；
• 外周血干细胞采集；

• 耐受性（不良事件、药物相关不良事件、严重不良事件；因不良事件而停止治疗）。 将使用 NCI 通用毒性标准对不良事件进行分类。

  9. 不良事件（定义）

AE：不良事件的定义是在患者或临床试验受试者中发生的任何不良医学事件，这些事件未必与该治疗有因果关系。 因此，不良事件可以是任何不利和意外的体征（如皮疹或肝脏肿大）、症状（如恶心或胸痛）、异常实验室检查结果（包括验血、X 光或扫描）或以下疾病：暂时与方案治疗的使用相关，无论它是否被认为与研究药物产品相关。

AR：研究药物的不良反应是指对任何剂量的研究药物产生的任何不良反应和非预期反应。

报告研究者或申办者判断为与药品具有合理因果关系的所有不良事件都属于不良反应。 表达合理的因果关系意味着一般传达有证据或论据表明因果关系。

UAR：意外不良反应是指任何不良反应，其性质或严重程度与适用的产品信息（例如 未经批准的研究产品的研究者手册或授权产品的产品特性摘要 (SmPC)）。

当不良反应的结果与适用的产品信息不一致时，应将此不良反应视为意外。

严重性：术语“严重”通常用于描述特定事件的强度（严重性）。 这与基于患者/事件结果或行动标准的“严重”不同。

SAE：严重不良事件定义为患者发生的任何不良经历，无论是否被认为与方案治疗相关。

SAR：被认为与方案治疗相关的严重不良事件 (SAE) 被定义为严重不良反应

被认为是严重的不良事件或不良反应：

• 结果导致死亡，
• 危及生命（即受试者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指如果事件更严重，假设可能导致死亡的事件）
• 需要住院或延长现有住院患者的住院时间，
• 导致持续或严重的残疾或无行为能力，
• 导致先天性异常或出生缺陷。
• 导致任何其他重大医疗状况（即 不会立即危及生命或不会导致死亡或住院但可能危及患者或可能需要干预以防止上述其他结果之一的重要不良反应）。

SUSAR：疑似意外严重不良反应。

10. 知情同意

所有患者都会被告知

• 研究目的
• 可能的不良事件
• 患者将面临的程序和可能的危险
• 治疗分配机制
• 对任何患者数据严格保密
• 医疗记录可能由其主治医师以外的授权人员出于试验目的进行审查。

患者知情同意声明的模板作为本协议的附录给出。

知情同意书将提交伦理委员会批准。 每个机构的主管伦理委员会必须在中心加入研究之前批准知情同意文件。 患者信息表中强调参与是自愿的，患者可以随时拒绝进一步参与该方案。 这不会对患者的后续护理产生任何影响。 在登记和/或随机化之前，必须为研究中包括的所有患者获得书面知情同意书。 书面知情同意书必须由患者或患者的合法代表签署并注明日期。