Aprepitant for forebygging av akutt og forsinket kvalme og oppkast hos pasienter som får en høyemetogen dose cyklofosfamid for innhøsting av perifere blodstamceller (PG-APRE1)

1. Bakgrunn og begrunnelse

Økende etterspørsel etter aferesetjenesten gjør effektiv høsting av perifere blodstamceller (PBCS) avgjørende. For å redusere sykehusopphold for innsamling av autolog perifert blodstamcelle har vi nylig startet et poliklinisk regime med svært emetogene, mellomliggende doser av cyklofosfamid (3 g/m2) 1. Til tross for profylakse med 5-hydroksytryptamin 3 (5-HT3) reseptorantagonister og deksametason, er kvalme og oppkast (CINV) utløst av kjemoterapi fortsatt et stort problem.

Aprepitant (EMEND) er det første kommersielt tilgjengelige medikamentet fra en ny klasse av midler, stoffet P/neurokinin NK-1 reseptorantagonister. Oral aprepitant, i kombinasjon med 5-hydroksytriptamin-3 (5-HT3) serotoninreseptorantagonisten og deksametason, anbefales før høyemetogen kjemoterapi 2-5.

Siden aprepitant hemmer CYP3A4 moderat, kan samtidig administrering av aprepitant og cyklofosfamid redusere cyklofosfamidclearance og følgelig redusere eksponeringen for dens aktive metabolitt 6, og dermed svekke effekten av autolog stamcellemobilisering.

Denne randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien er designet for å demonstrere at, uten å påvirke toksisitet og stamcellehøsting, er aprepitant-palonosetron-deksametason-kuren bedre enn palonosetron-deksametason-behandling i forebygging av CINV 2,7.

2.1 Mål

2.1 Hovedmål

Målet med denne enkeltsenter, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase III-studien er å bekrefte og utvide våre foreløpige data om effekt og sikkerhet av kombinert aprepitant, palonosetron og deksametason for å forebygge CINV etter høy emetisk behandling med cyklofosfamid 3 g/m2 sammenlignet med palonosetron- og deksametason-kurene.

2.2 Sekundærmål

Høst av stamceller fra perifert blod.

3. Valgbarhet

3.1 Inkluderingskriterier

• Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år
• Pasienten er i stand til å forstå studieprosedyren og godtar å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.
• Pasienten er planlagt å motta en svært emetogen cyklofosfamid IV-kjemoterapi (3 g/m2) for autolog PBSC-høsting
• Pasienten har Karnofsky-score ≥60
• Normale laboratorieverdier
• Normalt EKG
• HBV-, HCV- og HIV-negative
• Negativ uringraviditetstest for kvinner i fertil alder

3.2 Eksklusjonskriterier

• Alvorlige ledsagende lidelser eller nedsatt organfunksjon (spesielt nedsatt venstre ventrikkelfunksjon eller alvorlige hjertearytmier)
• Blodplater < 100 000/mm3, leukocytter < 2 500/mm3
• Kjent overfølsomhet overfor medisinene som skal brukes
• Kjent HIV-positivitet
• Aktiv hepatittinfeksjon
• Graviditet og ammingsperiode

• Ikke anvendelse av inklusjonskriterier

  4. Prøvedesign

Kvalifiserte pasienter vil randomiseres til å motta orale doser av Aprepitant (125 mg dag 1, 80 mg dag 2 og 3), deksametason (8 mg på dag 1 til 3) og en enkelt intravenøs dose av palonosetron (0,25 mg på dag 1) versus placebo pluss deksametason (8 mg på dag 1 til 3) og en enkelt intravenøs dose palonosetron (0,25 mg på dag 1).

Studien vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen, GCP og gjeldende regulatoriske krav.

5. Terapeutiske regimer

Regim Studiemedisin Første dag Andre dag Tredje dag

Dose Dose Dose Aprepitant Aprepitant 125 mg kapsel 80 mg kapsel 80 mg kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Deksametason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os Kontroll Aprepitant 125 mg placebo kapsel 80 mg placebo kapsel 80 mg placebo kapsel Palonosetron 0,25 mg i.v. Deksametason 8 mg i.v. 8 mg os 8 mg os

6. Vurderingsverktøy

6.1 Effektivitet

Effektdata vil bli innhentet ved bruk av pasientens daglige dagbok (dag 1 til 5) som rapporterer episoder med oppkast og oppkast, alvorlighetsgrad av kvalme (ved bruk av en kategorisk skala fra ingen, mild, moderat eller alvorlig), og generell livskvalitet. FLIE8-spørreskjemaet fylles ut på dag 1 (før start av kjemoterapi) og 6 (etter kjemoterapi).

6.2 Sikkerhetsdata

Sikkerhetsparametere: sykehistorie, fysisk undersøkelse og vekt, vitale tegn, laboratorietester (hematologi, kjemi, urinanalyse og uringraviditetstest for kvinner i fertil alder).

Alle bivirkninger som tilskrives kombinasjonsbehandling vil bli registrert ved hjelp av pasientens daglige dagbok.

7. Kriterier for evaluering

- Fullstendig respons (CR): ingen emetiske episoder og ingen redningsmedisin de første 120 timene etter kjemoterapi

- Fullstendig kontroll (CC): ingen emetisk episode, ingen bruk av redningsmedisiner og ikke mer enn mild kvalme

8. Statistisk vurdering

8.1 Prøvestørrelse

Prøvestørrelsen ble definert ved å anta at den kumulative forekomsten av det primære endepunktet var 68 % i behandlingsgruppen og 41 % i kontrollgruppen (se referanser 2 og 7). Med balansert fordeling i de to gruppene, er det nødvendig med en tosidig test med α=0,05 og ß=0,20 totalt 110 pasienter. Ettersom det forventes få uttak og frafall, vil totalt 120 pasienter bli registrert.

8.2 Statistisk analyseplan

Intention to treat-tilnærming vil bli brukt for all effektanalyse. Det primære endepunktet vil bli analysert ved hjelp av binomiale logistikkmodeller. Den avhengige variabelen vil være oppkast ja/nei i løpet av de første 120 timene etter kjemoterapi. Antiemetisk behandling, kjønn og alder vil komme inn som ekspliserende variabler.

Dikotome sekundære endepunkter vil også bli analysert ved hjelp av binomiale logistikkmodeller. Multinomiale logistikkmodeller vil analysere alvorlighetsgraden av kvalme, stratifisert i 4 klasser.

Generaliserte lineære modeller vil undersøke kvantitative variabler som antall oppkast- eller oppkastepisoder og innhøsting av perifere blodstamceller.

I alle tester vil p-verdi <0,05 anses som statistisk signifikant. Det er ikke planlagt foreløpige analyser.

8.3 Endepunkter

Primært endepunkt: fullstendig respons (CR) rate definert som antall pasienter uten emetiske episoder og ingen redningsmedisin i løpet av de første 120 timene etter kjemoterapi.

Sekundære endepunkter:

- CR-hastigheter for akutte (0-24 timer) og forsinkede (24-120 timer) faser;

• fullstendig kontrollrate (CC) definert som ingen emetisk episode, ingen bruk av redningsmedisin og ikke mer enn mild kvalme;
• antall emetiske episoder;
• alvorlighetsgraden av kvalme;
• virkningen av CINV på dagliglivet målt ved Functional Living Index-Emesis (FLIE) (total poengsum > 108 = ingen innvirkning);
• høsting av perifert blod stamceller;

• toleranse (bivirkninger, legemiddelrelaterte bivirkninger, alvorlige bivirkninger; seponering av behandling på grunn av en bivirkning). Bivirkninger vil bli klassifisert ved å bruke NCI Common Toxicity Criteria.

  9. Uønskede hendelser (definisjoner)

AE: En bivirkning er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse i en pasient eller klinisk utprøving som et legemiddel administreres til og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En bivirkning kan derfor være alle ugunstige og utilsiktede tegn (som utslett eller forstørret lever), symptomer (som kvalme eller brystsmerter), et unormalt laboratoriefunn (inkludert blodprøver, røntgenbilder eller skanninger) eller en sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av protokollbehandlingen, uansett om den anses å være relatert til undersøkelseslegemidlet eller ikke.

AR: En bivirkning av et undersøkelseslegemiddel er enhver uønsket og utilsiktet respons på et undersøkelseslegemiddel ved en hvilken som helst dose.

Alle uønskede hendelser som enten den rapporterende etterforskeren eller sponsoren vurderer å ha en rimelig årsakssammenheng til et legemiddel, kvalifiserer som bivirkninger. Uttrykket rimelig årsakssammenheng betyr å formidle generelt at det er bevis eller argumenter for å antyde en årsakssammenheng.

UAR: En uventet bivirkning er enhver bivirkning hvis art eller alvorlighetsgrad ikke stemmer overens med gjeldende produktinformasjon (f.eks. etterforskers brosjyre for et ikke-godkjent undersøkelsesprodukt eller sammendrag av produktegenskaper (SmPC) for et autorisert produkt).

Når utfallet av bivirkningen ikke er i samsvar med gjeldende produktinformasjon, bør denne bivirkningen anses som uventet.

Alvorlighet: Begrepet "alvorlig" brukes ofte for å beskrive intensiteten (alvorlighetsgraden) av en spesifikk hendelse. Dette er ikke det samme som "seriøs", som er basert på pasient-/hendelsesresultat eller handlingskriterier.

SAE: En alvorlig bivirkning er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos en pasient, uansett om den anses relatert til protokollbehandlingen eller ikke.

SAR: En alvorlig bivirkning (SAE) som anses relatert til protokollbehandlingen er definert som en alvorlig bivirkning

En bivirkning eller bivirkning som anses som alvorlig:

• resulterer i døden,
• er livstruende (dvs. en hendelse der personen var i fare for å dø på tidspunktet for hendelsen; den refererer ikke til en hendelse som hypotetisk kunne ha forårsaket døden hvis den var mer alvorlig)
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse,
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet,
• resulterer i en medfødt anomali eller fødselsdefekt.
• resulterer i enhver annen alvorlig medisinsk tilstand (dvs. viktige bivirkninger som ikke umiddelbart er livstruende eller som ikke resulterer i død eller sykehusinnleggelse, men som kan sette pasienten i fare eller som kan kreve intervensjon for å forhindre et av de andre utfallene som er oppført ovenfor).

SUSAR: Mistanke om uventede alvorlige bivirkninger.

10. Informert samtykke

Alle pasienter vil bli informert om

• målene med studien
• mulige uønskede hendelser
• prosedyrene og mulige farer som pasienten vil bli utsatt for
• mekanismen for behandlingstildeling
• streng konfidensialitet av pasientdata
• medisinske journaler som muligens blir gjennomgått for prøveformål av autoriserte personer andre enn deres behandlende lege.

Malen for pasientens samtykkeerklæring er gitt som vedlegg til denne protokollen.

De informerte samtykkedokumentene skal sendes til etikkkomiteene for godkjenning. Den kompetente etiske komiteen for hver institusjon må godkjenne dokumentene om informert samtykke før senteret kan bli med i studien. Det presiseres i pasientinformasjonsbladet at deltakelse er frivillig og at pasienten står fritt til å nekte videre deltakelse i protokollen når han/hun ønsker det. Dette vil ikke ha noen innvirkning på pasientens videre behandling. Det må innhentes dokumentert informert samtykke for alle pasienter som inngår i studien før de registreres og/eller randomiseres. Det skriftlige informerte samtykkeskjemaet skal være signert og personlig datert av pasienten eller av pasientens juridisk akseptable representant.