急性骨髄性白血病の高齢患者の治療におけるミドスタウリンとアザシチジン

包含基準

• -患者は登録時に活動性AMLの組織学的証拠を持っていなければなりません
• フェーズ I および II の部分: 標準的な導入化学療法の候補でない場合、またはリスクの低い AML (すなわち、 MDS、骨髄増殖性症候群、別の状態に対する細胞傷害性化学療法による白血病、有害な細胞遺伝学または複雑な核型)、または未治療の AML を有する 70 歳以上の被験者。 急性前骨髄球性白血病（FAB M3）は除外

• 注意：急性白血病に対する以前の集中的な導入療法は、この研究の第I相部分でのみ許可されています

  • フェーズ I 部分のみ: 過去に導入化学療法を 1 回以上試みたことがなく (治療強化を受けた可能性がある)、年齢を問わず、治療の急性毒性から回復し、細胞毒性の最後の投与から 4 週間以上経過している必要があります。処理;以前に自家または同種幹細胞移植を受けた患者は適格ではありません。患者は、導入の試みとしてシタラビンベースの治療を 1 サイクルまたは 2 サイクル受けた可能性があります。

• フェーズ II の部分: 患者は以前に AML に対する集中的な寛解導入療法を受けていてはなりません。

  • 集中導入には、7 & 3、高用量シタラビン、ミトキサントロン-エトポシド、低用量皮下シタラビンなどの標準的な導入化学療法が含まれます。

  • 既存の血液疾患 (すなわち、MDS、慢性骨髄単球性白血病 [CMML]) に対して許可される「非集中的」前治療には、ヒドロキシ尿素、サリドマイド、造血成長因子、ザルネストラ、レナリドマイド、ヒ素、イマチニブ、およびコルチコステロイド、スベロイルアニリドヒドロキサムが含まれます。酸[SAHA]阻害剤;ヒドロキシ尿素は、治療開始の24時間前まで許可され、アザシチジンが完了した後の化学療法の最初のサイクル中に血球数を制御します。 -サリドマイド、ザルネストラ、レブリミド、ヒ素、SAHA阻害剤、または治験薬の投与から最低4週間が経過している必要があります。成長因子の投与から最低5日が経過している必要があります

    • -治癒目的で治療された別の状態に対する以前の細胞毒性化学療法は、最後の治療とプロトコルへの登録の間に少なくとも18か月が経過した場合に許可されます
    • 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=正常上限の1.5倍未満
    • 血清ビリルビン =< 正常上限の 1.5 倍
    • クレアチニン =< 正常上限の 1.5 倍
    • 血球数の除外はありません。ただし、治療開始時には、白血球 (WBC) は < 30,000/uL でなければなりません (ヒドロキシ尿素で制御可能)。
    • -少なくとも12週間の治療なしの平均余命
    • FLT3変異の有無にかかわらず、患者は参加資格があります
    • -患者は、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する能力と意欲を持っている必要があります

除外基準

• 急性前骨髄球性白血病（FAB M3）
• 以前の自家または同種幹細胞移植
• 以前のアザシチジン、デシタビン、またはミドスタウリン
• -胃腸（GI）機能の既知の障害またはGI疾患を有する患者 ミドスタウリンの吸収を著しく変化させる可能性があります。胃バイパス手術を受けた患者は除外されます
• -他の既知の活動性癌（上皮内癌を除く）、重度および/または制御不能な病状（例： コントロールされていない糖尿病、肺疾患、慢性腎疾患、コントロールされていない活動性感染症)

• 心血管基準には、研究への参加から患者を除外するものがあります。

  • QTcが450ミリ秒を超えるスクリーニング心電図（ECG）;
  • 先天性QT延長症候群の患者;
  • 持続性心室頻拍の病歴または存在;
  • 心室細動またはtorsades de pointesの病歴;
  • -心拍数（HR）<50 bpmとして定義される徐脈;
  • 右脚ブロック + 左前方ヘミブロック (二束ブロック);
  • -心筋梗塞または不安定狭心症の患者 <治験薬の開始前6か月;
  • うっ血性心不全 (CHF) ニューヨーク (NY) 心臓協会のクラス III または IV;
  • 1日目から14日以内にマルチゲート取得スキャン（MUGA）または心エコー図（ECHO）スキャンで評価された駆出率が45％未満の患者
  • コントロール不良の高血圧
• -アザシチジン、マンニトール、またはミドスタウリンに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -中枢神経系（CNS）白血病の活動性または疑い
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）疾患または活動性ウイルス性肝炎の患者
• B型肝炎患者
• -異常な胸部X線および/または感染性起源であると疑われるものを含む肺浸潤のある患者;特に、肺感染症の臨床症状が解消されているが、胸部X線で肺浸潤が残存している患者は、肺浸潤が完全に解消されるまで適格ではありません
• 妊娠中または授乳中の女性
• 禁止薬物: PKC412 およびその 2 つの主要な代謝物は、P-gp 基質および CYP3A4 阻害剤、および誘導剤との薬物間相互作用の可能性があります。 ワルファリンとミドスタウリンで治療された患者では、抗凝固効果の増加が認められています。
• -1日目の前30日以内に治験薬を投与された患者

• 出産の可能性のある女性。生理学的に妊娠することができるすべての女性と定義されますが、投薬中および 3 か月間のミドスタウリン投薬中に非常に効果的な避妊方法を使用していない場合を除きます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合. 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーでなければなりません。

  • 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

    1. 経口避妊、注射または移植によるホルモン避妊法の使用、または同等の有効性（失敗率）を持つ他の形態のホルモン避妊の使用。
    2. 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    3. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬

経口避妊薬を使用する場合、女性は研究治療を受ける前に少なくとも3か月間同じピルで安定していなければなりません 性的に活発な男性は、薬を服用している間、およびミドスタウリン投薬を中止してから5か月間、性交中にコンドームを使用しません。 この時期に子供を産むべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。