급성 골수성 백혈병을 앓고 있는 노인 환자 치료에서 미도스타우린과 아자시티딘
급성 골수성 백혈병을 앓고 있는 노인 환자를 위한 미도스타우린(PKC412) 및 5-아자시티딘의 I/II상 연구.
연구 개요
상세 설명
기본 목표:
I. 급성 골수성 백혈병 환자에서 아자시티딘과 조합된 미도스타우린의 안전하고 허용 가능한 용량을 결정합니다. (1단계) II. 급성 골수성 백혈병 환자에서 미도스타우린과 아자시티딘 조합의 독성 프로필을 설명합니다. (상 I/II) III. 치료받지 않은 급성 골수성 백혈병에서 미도스타우린과 5-아자시티딘의 완전 반응률과 부분 반응률 및 혈액학적 개선률을 결정합니다. (상 I/II)
2차 목표:
I. 8-21일 일정에 아자시티딘과 조합하여 제공된 경구 미도스타우린의 약동학을 기술하기 위함. (상 I/II) II. 기술적인 방식으로 FLT3 돌연변이 상태와 치료 반응을 연관시키기 위함. (상 I/II) III. 미도스타우린-아자시티딘 독성의 시작으로부터 환자의 전반적인 생존을 평가하기 위함. (상 I/II) IV. 치료받지 않은 환자에서 요법의 무병 생존 중앙값을 결정합니다. (2단계)
3차 목표:
I. 치료 전과 치료 중 전혈 및 골수 샘플에서 CD117+ 커밋된 골수성 전구체의 신호 전달을 설명합니다. (상 I/II) II. 치료 전과 치료 중에 이 시험에 등록된 환자의 혈장 억제 분석(PIA) 및 Flt 리간드(FL) 수준을 사용하여 생체 내 FLT3 억제를 측정합니다. (상 I/II)
개요: 이것은 미도스타우린의 1상 용량 증량 연구에 이어 2상 연구입니다.
환자는 1-7일에 10-20분에 걸쳐 아자시티딘을 정맥내(IV)로, 8-21일에 1일 2회(BID) 경구로(PO) 미도스타우린을 투여받습니다. 과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 최대 8 과정 동안 28일마다 반복됩니다.
연구 치료 완료 후 환자는 1년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 그 후 매년 추적 관찰됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ohio
-
Cleveland, Ohio, 미국, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center, Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
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West Virginia
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Morgantown, West Virginia, 미국, 26506
- West Virginia University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준
- 환자는 등록 시점에 활동성 AML의 조직학적 증거가 있어야 합니다.
- 1상 및 2상 부분: 표준 유도 화학 요법의 대상자가 아니거나 위험도가 낮은 AML(즉, 선행 MDS, 골수증식성 증후군, 다른 상태에 대한 세포독성 화학요법으로 인한 백혈병, 불리한 세포유전학 또는 복합 핵형), 또는 치료되지 않은 AML이 있는 > 70세의 모든 피험자. 급성 전골수성 백혈병(FAB M3) 제외
참고: 급성 백혈병에 대한 사전 집중 유도 요법은 이 연구의 1상 부분에서만 허용됩니다.
• 1상 부분만 해당: 이전에 유도 화학 요법을 한 번 이상 시도하지 않은(및 치료 통합을 받았을 수 있는) 모든 연령의 환자는 치료의 급성 독성에서 회복되었고 마지막 세포 독성 투여로부터 4주 이상 경과해야 합니다. 치료; 이전에 자가 또는 동종 줄기 세포 이식을 받은 환자는 자격이 없습니다. 환자는 유도 시도로 1~2주기의 시타라빈 기반 요법을 받았을 수 있습니다.
2상 부분: 환자는 이전에 AML에 대한 집중 유도 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
- 집중 유도에는 7 & 3, 고용량 시타라빈, 미톡산트론-에토포사이드, 저용량 피하 시타라빈과 같은 표준 유도 화학 요법이 포함됩니다.
기존 혈액학적 상태(즉, MDS, 만성 골수단핵구 백혈병[CMML])에 대해 허용되는 "비집중적" 사전 치료에는 다음이 포함됩니다. 산[SAHA] 억제제; 수산화요소는 치료를 시작하기 최대 24시간 전에 허용되며 아자시티딘이 완료된 후 화학 요법의 첫 번째 주기 동안 혈구 수를 조절합니다. 탈리도마이드, 자네스트라, 레블리미드, 비소, SAHA 억제제 또는 시험용 약물을 투여한 후 최소 4주가 경과해야 합니다. 성장인자 투여 후 최소 5일이 경과되어야 함
- 마지막 치료와 프로토콜 등록 사이에 최소 18개월이 경과한 경우 치유 의도로 치료되는 다른 상태에 대한 이전 세포독성 화학요법이 허용됩니다.
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-2
- Aspartate aminotransferase(AST)/alanine aminotransferase(ALT) =< 정상 상한치의 1.5배
- 혈청 빌리루빈 =< 정상 상한치의 1.5배
- 크레아티닌 =< 1.5x 정상 상한
- 혈구 수에 대한 배제 없음; 단, 치료 시작 시 백혈구(WBC)가 30,000/uL 미만이어야 합니다(수산화요소로 조절 가능).
- 최소 12주의 치료 없이 기대 수명
- FLT3 돌연변이가 있거나 없는 환자는 참여할 수 있습니다.
- 환자는 서면 동의서에 서명할 능력과 의지가 있어야 합니다.
제외 기준
- 급성 전골수성 백혈병(FAB M3)
- 이전 자가 또는 동종 줄기 세포 이식
- 사전 아자시티딘, 데시타빈 또는 미도스타우린
- 미도스타우린의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환이 있는 것으로 알려진 환자 위우회술 환자는 제외
- 다른 알려진 활동성 암(상피내 암종 제외), 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태(예: 통제되지 않는 당뇨병, 폐, 만성 신장 질환, 활동성 통제되지 않는 감염)
심혈관 기준은 연구 참여에서 환자를 배제할 것이며 다음을 포함할 것입니다:
- QTc > 450 msec로 심전도(ECG) 스크리닝;
- 선천성 긴 QT 증후군 환자;
- 지속적인 심실성 빈맥의 병력 또는 존재;
- 심실 세동 또는 torsades de pointes의 병력;
- 심박수(HR) < 50 bpm으로 정의되는 서맥;
- 우측다발차단 + 좌측전반차단(bifascicular block);
- 연구 약물 시작 전 6개월 미만의 심근경색 또는 불안정 협심증이 있는 환자;
- 울혈성 심부전(CHF) 뉴욕(NY) 심장 협회 클래스 III 또는 IV;
- 박출률이 45% 미만인 환자는 1일차 14일 이내에 다중 게이트 획득 스캔(MUGA) 또는 심초음파(ECHO) 스캔으로 평가했습니다.
- 잘 조절되지 않는 고혈압
- 아자시티딘, 만니톨 또는 미도스타우린에 대한 알려진 알레르기 또는 과민증
- 중추신경계(CNS) 백혈병 활성 또는 의심
- 인체면역결핍바이러스(HIV) 질환 또는 활동성 바이러스 간염 환자
- B형 간염 환자
- 흉부 X선 검사 결과 이상 및/또는 감염성 기원이 의심되는 환자를 포함하여 폐 침윤이 있는 환자 특히, 폐 감염의 임상 증상이 소실되었으나 흉부 X-레이에서 폐 침윤이 남아 있는 환자는 폐 침윤이 완전히 해소될 때까지 자격이 없습니다.
- 임산부 또는 수유부
- 금지된 약물: PKC412 및 이의 두 가지 주요 대사산물은 P-gp 기질 및 CYP3A4 억제제 및 유도제와 약물-약물 상호작용의 가능성이 있을 수 있습니다. 와파린과 미도스타우린으로 치료받은 환자에서 증가된 항응고 효과가 나타났습니다.
- 1일 전 30일 이내에 시험약을 투여받은 환자
미도스타우린 투약 기간 및 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.
- 완전한 금욕(피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
- 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 수술적 양측 난소 절제술을 받았음) 또는 난관 결찰술. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
- 남성 불임 수술(스크리닝 전 최소 6개월). 연구에 참여하는 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 합니다.
다음 중 두 가지 조합(a+b 또는 a+c 또는 b+c):
- 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능을 가진 다른 형태의 호르몬 피임법(실패율)의 사용
- 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
- 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 유지해야 합니다. 성적으로 활동적인 남성은 약물을 복용하는 동안 성교 중 및 미도스타우린 약물을 중단한 후 5개월 동안 콘돔을 사용하지 않는 한. 그들은 이 기간에 아이의 아버지가 되어서는 안 됩니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 복용량 수준 1
Aza 75mg/m2 D1-7 및 미도스타우린 25mg BID D 8-21
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구두로 주어진
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
상관 연구: 전처리 골수 흡인물 또는 혈액[(EDTA 튜브 중 3ml(보라색 상단)]은 모세포가 야생형 Flt3, ITD 또는 Flt 3 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 현지 기관 지침에 따라 분석됩니다.
상관 연구
상관 연구: 검증된 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 사용하여 혈장 샘플에서 변하지 않은 미도스타우린과 그 주요 대사 산물인 CGP52421 및 CGP62221의 농도를 측정합니다.
다른 이름들:
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실험적: 복용량 수준 2
Aza 75mg/m2 D1-7 및 미도스타우린 50mg BID D 8-21
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구두로 주어진
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
상관 연구: 전처리 골수 흡인물 또는 혈액[(EDTA 튜브 중 3ml(보라색 상단)]은 모세포가 야생형 Flt3, ITD 또는 Flt 3 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 현지 기관 지침에 따라 분석됩니다.
상관 연구
상관 연구: 검증된 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 사용하여 혈장 샘플에서 변하지 않은 미도스타우린과 그 주요 대사 산물인 CGP52421 및 CGP62221의 농도를 측정합니다.
다른 이름들:
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실험적: 복용량 수준 3
아자시티딘 75mg/m2 IV D1-7 및 미도스타우린 75mg PO BID D 8-21
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구두로 주어진
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
상관 연구: 전처리 골수 흡인물 또는 혈액[(EDTA 튜브 중 3ml(보라색 상단)]은 모세포가 야생형 Flt3, ITD 또는 Flt 3 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 현지 기관 지침에 따라 분석됩니다.
상관 연구
상관 연구: 검증된 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 사용하여 혈장 샘플에서 변하지 않은 미도스타우린과 그 주요 대사 산물인 CGP52421 및 CGP62221의 농도를 측정합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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급성 골수성 백혈병 환자에서 아자시티딘과 병용 시 미도스타우린의 최대 허용 용량(1상)
기간: 28일
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환자는 연속 7일 동안 매일 30분 동안 아자시티딘 75 mg/m3을 정맥 주사한 후 8-21일에 경구 미도스타우린 용량을 증량(25 mg bid, 50 mg bid 및 75 mg bid)했습니다.
최대 내약 용량(MTD)의 결정은 치료의 첫 번째 주기 동안 관찰된 용량 제한 독성(DLT)을 기반으로 했습니다.
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28일
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혈액학적 개선이 있는 참여자 수(1상)
기간: 2주기 치료 후
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HI 참가자 수.
혈액학적 개선(HI): 진행 중인 세포독성 요법 없이 최소 2개월 동안 지속되어야 하며 또 다른 관심 종점이 될 것이며(최종 통계 분석에서는 고려되지 않을 것임) IWG 기준에 따라 정의됩니다.
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2주기 치료 후
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전체 응답률(2상)
기간: 치료 4개월 후
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CR, CRi, PR 및 혈액학적 개선(HI)이 있는 참가자 수.
다음과 같은 급성 백혈병에 대한 표준 형태학적 기준을 사용하여 반응을 평가할 것이다: 완전 관해(CR): ANC ≥ 1000/ uL 및 순환 모세포가 없는 > 100,000/ uL의 혈소판 및 < 5% 모세포 및 Auer 막대가 없는 골수; 형태학적 완전 관해 및 불완전 혈액 회복(CRi): 환자는 잔여 호중구 감소증(ANC < 1000/uL) 또는 혈소판 감소증(혈소판 수 < 100,000/uL)을 제외한 관해에 대한 모든 기준을 충족합니다.
부분 관해(PR): 이 지정은 골수 모세포가 5-25%로 최소 50% 감소해야 합니다.
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치료 4개월 후
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독성 프로필(단계 II)
기간: 치료 중 최대 10주기
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특정 치료 긴급 이상 반응을 한 번 이상 경험한 환자 수
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치료 중 최대 10주기
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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응답 기간
기간: 최대 3년
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응답 확인 후 진행까지의 시간
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최대 3년
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전체 생존(2단계)
기간: 최대 3년
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미도스타우린-아자시티딘 시작부터 참가자의 전체 생존 기간 중앙값
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최대 3년
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기술적인 방식으로 치료 반응과 FLT3 돌연변이 상태의 상관관계를 확인합니다.(I상)
기간: 4주기까지 기준선(16주)
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FLT3 돌연변이가 있고 치료에 반응을 보인 참여자 수
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4주기까지 기준선(16주)
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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아자시티딘과 함께 제공되는 미도스타우린의 약동학 프로파일(상 I)
기간: 2주기 후
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주기 1과 2 사이의 미도스타우린 최저 수준 및 활성 대사체 수준의 변화
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2주기 후
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혈액 및 골수 시료에서 FLT3의 인산화 상태 변화(Phase I/II)
기간: 4주기까지 기준선(16주)
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4주기까지 기준선(16주)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Brenda Cooper, MD, Case Comprehensive Cancer Center
간행물 및 유용한 링크
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CASE1908
- NCI-2009-01285 (기타 식별자: NCI/CTRP)
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