Midostaurin og azacitidin til behandling af ældre patienter med akut myelogen leukæmi

Inklusionskriterier

• Patienter skal have histologisk bevis for aktiv AML på tidspunktet for indskrivning
• Fase I og II del: Individer i alle aldre med ubehandlet AML, hvis ikke kandidater til standard induktionskemoterapi eller med lav risiko for AML (dvs. forudgående MDS, myeloproliferative syndromer, leukæmi på grund af cytotoksisk kemoterapi for en anden tilstand, uønsket cytogenetik eller kompleks karyotype), eller alle personer > 70 år med ubehandlet AML. Akut promyelocytisk leukæmi (FAB M3) er udelukket

• Bemærk venligst: forudgående intensiv induktionsterapi for akut leukæmi er kun tilladt i fase I-delen af ​​denne undersøgelse

  • KUN FASE I PORTION: Patienter i alle aldre, som ikke har modtaget mere end ét tidligere forsøg på induktionskemoterapi (og kan have modtaget behandlingskonsolidering), skal være kommet sig over akut toksicitet af behandlingen og være >= 4 uger fra sidste dosis cytotoksisk behandling; patienter, der tidligere har modtaget autolog eller allogen stamcelletransplantation, er ikke kvalificerede; patienter kan have modtaget 1 eller 2 cyklusser af cytarabin-baseret behandling som forsøg på induktion.

• Fase II-del: Patienter må ikke have modtaget nogen tidligere intensiv induktionsterapi for AML.

  • Intensiv induktion omfatter standard induktionskemoterapi såsom 7 & 3, højdosis cytarabin, mitoxantron-etoposid, lavdosis subkutan cytarabin.

  • Tilladte "ikke-intensive" tidligere behandlinger for allerede eksisterende hæmatologiske tilstande (dvs. MDS, kronisk myelomonocytisk leukæmi [CMML]) vil omfatte: hydroxyurinstof, thalidomid, hæmatopoietiske vækstfaktorer, Zarnestra, Lenalidomid, arsen, Imatinib og suberkoylansteroider sure [SAHA]-hæmmere; hydroxyurinstof tillades op til 24 timer før påbegyndelse af behandling og for at kontrollere blodtal under den første kemoterapicyklus, efter at azacitidin er afsluttet; der skal være gået mindst 4 uger siden administrationen af ​​thalidomid, Zarnestra, Revlimid, arsen, SAHA-hæmmere eller anden undersøgelsesmedicin; der skal være gået minimum fem dage siden administrationen af ​​vækstfaktorer

    • Forudgående cytotoksisk kemoterapi for en anden tilstand behandlet med kurativ hensigt er tilladt, forudsat at der er gået mindst 18 måneder mellem sidste behandling og indskrivning efter protokol
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 1,5 gange de øvre grænser for normalen
    • Serumbilirubin =< 1,5x øvre normalgrænse
    • Kreatinin =< 1,5x øvre normalgrænse
    • Ingen udelukkelse for blodtal; på tidspunktet for behandlingsstart bør hvide blodlegemer (WBC) dog være < 30.000/uL (kan kontrolleres med hydroxyurinstof)
    • Forventet levetid uden behandling på mindst 12 uger
    • Patienter med og uden FLT3-mutationer vil være berettiget til at deltage
    • Patienter skal have evne og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Eksklusionskriterier

• Akut promyelocytisk leukæmi (FAB M3)
• Forudgående autolog eller allogen stamcelletransplantation
• Tidligere azacitidin, decitabin eller midostaurin
• Patienter med kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​midostaurin; patienter med gastrisk bypass-operation er udelukket
• Patienter med enhver anden kendt aktiv cancer (undtagen carcinoma in situ), samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret diabetes, lunge, kronisk nyresygdom, aktiv ukontrolleret infektion)

• Kardiovaskulære kriterier vil udelukke en patient fra deltagelse i undersøgelsen vil omfatte:

  • Screening elektrokardiogram (EKG) med en QTc > 450 msek;
  • Patienter med medfødt langt QT-syndrom;
  • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi;
  • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes;
  • Bradykardi defineret som hjertefrekvens (HR) < 50 bpm;
  • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok);
  • Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet;
  • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV;
  • Patienter med en ejektionsfraktion =< 45 % vurderet ved multi gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) scanning inden for 14 dage efter dag 1
  • Dårligt kontrolleret hypertension
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for azacitidin, mannitol eller midostaurin
• Aktiv eller mistanke om leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
• Patienter med human immundefektvirus (HIV) sygdom eller aktiv viral hepatitis
• Patienter med hepatitis B
• Patienter med et unormalt røntgenbillede af thorax og/eller ethvert lungeinfiltrat, inklusive dem, der mistænkes for at være af infektiøs oprindelse; især patienter med opløsning af kliniske symptomer på lungeinfektion, men med resterende lungeinfiltrater på røntgen af ​​thorax, er ikke kvalificerede, før lungeinfiltrater er fuldstændigt forsvundet
• Gravide eller ammende kvinder
• Forbudte lægemidler: PKC412 og dets to hovedmetabolitter kan have et potentiale for lægemiddelinteraktioner med P-gp-substrater og CYP3A4-hæmmere og -inducere. En øget antikoagulerende effekt er blevet observeret hos patienter behandlet med warfarin og midostaurin.
• Patienter, der har modtaget et forsøgsmiddel inden for 30 dage før dag 1

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneders midostaurinmedicinering. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.

  • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

    1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate
    2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    3. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille

I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 5 måneder efter at have stoppet med midostaurin. De bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.