Midostaurin en Azacitidine bij de behandeling van oudere patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria

• Patiënten moeten histologisch bewijs hebben van actieve AML op het moment van inschrijving
• Fase I- en II-gedeelte: proefpersonen van elke leeftijd met onbehandelde AML, zo niet kandidaten voor standaard inductiechemotherapie of met AML met laag risico (d.w.z. voorafgaand aan MDS, myeloproliferatieve syndromen, leukemie als gevolg van cytotoxische chemotherapie voor een andere aandoening, ongunstige cytogenetica of complex karyotype), of personen ouder dan 70 jaar met onbehandelde AML. Acute promyelocytische leukemie (FAB M3) is uitgesloten

• Let op: voorafgaande intensieve inductietherapie voor acute leukemie is alleen toegestaan ​​in het fase I-gedeelte van deze studie

  • ALLEEN FASE I-GEDEELTE: Patiënten van elke leeftijd die niet meer dan één eerdere poging tot inductiechemotherapie hebben ondergaan (en mogelijk consolidatie van de behandeling hebben ondergaan), moeten hersteld zijn van acute toxiciteiten van de therapie en >= 4 weken verwijderd zijn van de laatste dosis cytotoxische behandeling; patiënten die eerder een autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking; patiënten hebben mogelijk 1 of 2 cycli van op cytarabine gebaseerde therapie gekregen als poging tot inductie.

• Fase II-gedeelte: Patiënten mogen geen eerdere intensieve inductietherapie voor AML hebben gekregen.

  • Intensieve inductie omvat standaard inductiechemotherapie zoals 7 & 3, hoge dosis cytarabine, mitoxantron-etoposide, lage dosis subcutane cytarabine.

  • Toegestane "niet-intensieve" eerdere behandelingen voor reeds bestaande hematologische aandoeningen (d.w.z. MDS, chronische myelomonocytische leukemie [CMML]) omvatten: hydroxyurea, thalidomide, hematopoëtische groeifactoren, Zarnestra, Lenalidomide, arseen, imatinib en corticosteroïden, suberoylanilide hydroxamic zure [SAHA]-remmers; hydroxyurea is toegestaan ​​tot 24 uur voordat de behandeling wordt gestart en om het bloedbeeld onder controle te houden tijdens de eerste chemotherapiecyclus nadat azacitidine is voltooid; er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken sinds de toediening van thalidomide, Zarnestra, Revlimid, arseen, SAHA-remmers of andere onderzoeksmedicatie; er moeten minimaal vijf dagen zijn verstreken sinds de toediening van groeifactoren

    • Voorafgaande cytotoxische chemotherapie voor een andere aandoening die met curatieve intentie wordt behandeld, is toegestaan ​​op voorwaarde dat er ten minste 18 maanden zijn verstreken tussen de laatste behandeling en inschrijving in het protocol
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
    • Aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 1,5 keer de bovengrens van normaal
    • Serumbilirubine =< 1,5x bovengrens van normaal
    • Creatinine =< 1,5x bovengrens van normaal
    • Geen uitsluiting voor bloedbeeld; op het moment dat de behandeling wordt gestart, moet het aantal witte bloedcellen (WBC) echter < 30.000/uL zijn (kan onder controle worden gehouden met hydroxyurea)
    • Levensverwachting zonder behandeling van minimaal 12 weken
    • Patiënten met en zonder FLT3-mutaties komen in aanmerking voor deelname
    • Patiënten moeten het vermogen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria

• Acute promyelocytische leukemie (FAB M3)
• Eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie
• Voorafgaand aan azacitidine, decitabine of midostaurine
• Patiënten met een bekende stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van midostaurine significant kan veranderen; patiënten met een maagbypassoperatie zijn uitgesloten
• Patiënten met een andere bekende actieve vorm van kanker (behalve carcinoma in situ), een gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, longziekte, chronische nierziekte, actieve ongecontroleerde infectie)

• Cardiovasculaire criteria die een patiënt uitsluiten van deelname aan het onderzoek omvatten:

  • Screening elektrocardiogram (ECG) met een QTc > 450 msec;
  • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom;
  • Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachycardie;
  • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes;
  • Bradycardie gedefinieerd als hartslag (HR) < 50 spm;
  • Rechter bundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok);
  • Patiënten met een myocardinfarct of instabiele angina pectoris < 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel;
  • Congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV;
  • Patiënten met een ejectiefractie =< 45% beoordeeld door multi gated acquisitie scan (MUGA) of echocardiogram (ECHO) scan binnen 14 dagen na dag 1
  • Slecht gecontroleerde hypertensie
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor azacitidine, mannitol of midostaurine
• Actieve of verdenking van leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve virale hepatitis
• Patiënten met hepatitis B
• Patiënten met een abnormale thoraxfoto en/of een longinfiltraat, inclusief patiënten waarvan wordt vermoed dat ze van infectieuze oorsprong zijn; met name patiënten bij wie de klinische symptomen van longinfectie zijn verdwenen, maar met resterende longinfiltraten op röntgenfoto's van de borst komen niet in aanmerking totdat longinfiltraten volledig zijn verdwenen
• Zwangere of zogende vrouwen
• Verboden medicijnen: PKC412 en zijn twee belangrijkste metabolieten hebben mogelijk een potentieel voor geneesmiddelinteracties met P-gp-substraten en CYP3A4-remmers en -inductoren. Bij patiënten die werden behandeld met warfarine en midostaurine is een verhoogd antistollingseffect waargenomen.
• Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 een onderzoeksmiddel hebben gekregen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden midostaurine-medicatie. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.

  • Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c, of b+c):

    1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage
    2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn geweest voordat ze de studiebehandeling begonnen. Seksueel actieve mannen tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 5 maanden na het stoppen van de midostaurine-medicatie. Zij mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.