Midostaurin och azacitidin vid behandling av äldre patienter med akut myelogen leukemi

Inklusionskriterier

• Patienterna måste ha histologiska bevis på aktiv AML vid tidpunkten för inskrivningen
• Fas I och II-del: Försökspersoner i alla åldrar med obehandlad AML, om inte kandidater för standardinduktionskemoterapi eller med AML med låg risk (dvs. föregående MDS, myeloproliferativa syndrom, leukemi på grund av cytotoxisk kemoterapi för ett annat tillstånd, ogynnsam cytogenetik eller komplex karyotyp), eller alla patienter > 70 år med obehandlad AML. Akut promyelocytisk leukemi (FAB M3) är utesluten

• Observera: tidigare intensiv induktionsterapi för akut leukemi är endast tillåten i fas I-delen av denna studie

  • ENDAST FAS I PORTION: Patienter i alla åldrar som inte har fått mer än ett tidigare försök till induktionskemoterapi (och kan ha fått behandlingskonsolidering), måste ha återhämtat sig från akuta behandlingstoxiciteter och vara >= 4 veckor efter sista cytotoxiska dosen behandling; patienter som tidigare har fått autolog eller allogen stamcellstransplantation är inte berättigade; patienter kan ha fått 1 eller 2 cykler av cytarabinbaserad behandling som försök till induktion.

• Fas II-del: Patienterna får inte ha fått någon tidigare intensiv induktionsterapi för AML.

  • Intensiv induktion inkluderar standard induktionskemoterapi såsom 7 & 3, hög dos cytarabin, mitoxantron-etoposid, lågdos subkutant cytarabin.

  • Tillåtna "icke-intensiva" tidigare behandlingar för redan existerande hematologiska tillstånd (d.v.s. MDS, kronisk myelomonocytisk leukemi [CMML]) kommer att inkludera: hydroxiurea, talidomid, hematopoetiska tillväxtfaktorer, Zarnestra, Lenalidomid, arsenik, imatinib, och suberkoylansteroider. sura [SAHA]-hämmare; hydroxiurea tillåts upp till 24 timmar innan behandlingen påbörjas och för att kontrollera blodvärden under den första cykeln av kemoterapi efter att azacitidin har avslutats; minst 4 veckor måste ha förflutit sedan administrering av talidomid, Zarnestra, Revlimid, arsenik, SAHA-hämmare eller någon undersökningsmedicin; minst fem dagar måste ha förflutit sedan administreringen av tillväxtfaktorer

    • Tidigare cytotoxisk kemoterapi för ett annat tillstånd som behandlats med kurativ avsikt är tillåtet förutsatt att det har gått minst 18 månader mellan senaste behandling och inskrivning enligt protokoll
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
    • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 1,5 gånger de övre normalgränserna
    • Serumbilirubin =< 1,5x övre normalgräns
    • Kreatinin =< 1,5x övre normalgräns
    • Ingen uteslutning för blodvärden; Men vid tidpunkten för behandlingsstart bör vita blodkroppar (WBC) vara < 30 000/uL (kan kontrolleras med hydroxiurea)
    • Förväntad livslängd utan behandling på minst 12 veckor
    • Patienter med och utan FLT3-mutationer kommer att vara berättigade att delta
    • Patienter måste ha förmåga och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier

• Akut promyelocytisk leukemi (FAB M3)
• Tidigare autolog eller allogen stamcellstransplantation
• Tidigare azacitidin, decitabin eller midostaurin
• Patienter med känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av midostaurin; patienter med gastric bypass-operation är uteslutna
• Patienter med någon annan känd aktiv cancer (förutom karcinom in situ), samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t. okontrollerad diabetes, lungsjukdom, kronisk njursjukdom, aktiv okontrollerad infektion)

• Kardiovaskulära kriterier kommer att utesluta en patient från deltagande i studien inkluderar:

  • Screeningelektrokardiogram (EKG) med en QTc > 450 msek;
  • Patienter med medfött långt QT-syndrom;
  • Historik eller närvaro av ihållande ventrikulär takykardi;
  • Eventuell historia av ventrikelflimmer eller torsades de pointes;
  • Bradykardi definierad som hjärtfrekvens (HR) < 50 bpm;
  • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block);
  • Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina < 6 månader före start av studieläkemedlet;
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klass III eller IV;
  • Patienter med en ejektionsfraktion =< 45 % bedömd med multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO) scan inom 14 dagar från dag 1
  • Dåligt kontrollerad hypertoni
• Känd allergi eller överkänslighet mot azacitidin, mannitol eller midostaurin
• Aktiv eller misstanke om leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) sjukdom eller aktiv viral hepatit
• Patienter med hepatit B
• Patienter med onormal lungröntgen och/eller lunginfiltrat inklusive de som misstänks vara av infektiöst ursprung; i synnerhet patienter med upplösning av kliniska symtom på lunginfektion men med kvarvarande lunginfiltrat på lungröntgen är inte kvalificerade förrän lunginfiltrat har löst sig helt
• Gravida eller ammande kvinnor
• Förbjudna läkemedel: PKC412 och dess två huvudmetaboliter kan ha en potential för läkemedelsinteraktioner med P-gp-substrat och CYP3A4-hämmare och inducerare. En ökad antikoagulerande effekt har noterats hos patienter som behandlats med warfarin och midostaurin.
• Patienter som har fått något prövningsmedel inom 30 dagar före dag 1

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och under 3 månaders medicinering med midostaurin. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.

  • Kombination av två av följande (a+b eller a+c, eller b+c):

    1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens
    2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium

Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandlingen Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedel och i 5 månader efter att ha slutat med midostaurin. De bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.